D-cycloserine 治疗自闭症有前途？

乌肖文

在google上搜索到的一篇有关D-cycloserine 治疗自闭症的文章，David Posey博士在全美第50届儿童和成人心理学年会上的大会交流（2003.10），可惜我至今未在PUBMED上未检索到该课题的论文，准备这几天去EMAIL问问Posey博士，该课题究竟结果如何，有无应用潜力。

AACAP: D-cycloserine Shows Promise in Treatment of Autistic Disorder



By Jerry Ingram



MIAMI BEACH, FL -- October 21, 2003 -- Symptoms of social withdrawal seen in autistic children might improve with D-cycloserine treatment, according to preliminary research presented here on October 18th at the 50th Anniversary Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry.





"There is a preliminary sense that D-cycloserine has some efficacy for social withdrawal in autism. We're following it up with a controlled study," stated David Posey, MD, lead researcher, assistant professor of psychiatry, Indiana University, Indianapolis, Indiana.





For this pilot study, investigators conducted a 2-week, single blind, placebo lead-in phase study of 10 drug-free patients with autistic disorder. Patients received three different doses of D-cycloserine during each of three 2-week periods. They were evaluated using Clinical Global Impressions (CGI) scale, Aberrant Behavior Checklist (ABC), the Social Responsiveness Scale, and the Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale.





Researchers found that 70% of 10 children had a CGI global improvement rating of "much improved" or "very much improved" while taking at least one dose level of D-cycloserine. The mean optimal dose for all subjects was 1.8 mg/kg/day (modal dose, 50 mg/day), they said.





Fifty percent of the patients were "classified as sustained," showing improvement in social withdrawal, amount and spontaneity of language, and repetitive behavior. The most noteworthy improvement was in the Lethargy subscales of the Aberrant Behavior Checklist, with a 57% decrease in symptom severity, Dr. Posey reported.





He also noted that D-cycloserine was well tolerated in all patients with the dose range used in this study. However, further controlled studies are necessary, he noted.

乌肖文

David Posey 博士回信，告知他的那篇文章大约在2个月后发表在American Journal of Psychiary. 这个结果是基于小样本得出的，他们目前正在进行大样本临床试验。由于从该药物的名字D-Cycloserine看，它的副作用几乎很少（当然我还将征求药物学家的意见）。因此我对此有教大的兴趣，让我们静候Posey 博士的佳音。

lpwxp

谷氨酸能和g氨基丁酸能系统与情感障碍



周璇1，王雪琦2



（1.第二军医大学精神卫生专业本科2000级 ，上海200433 ；2.第二军医大学神经生物学教研室 ，上海200433）







[摘要]  越来越多证据表明，谷氨酸能和g氨基丁酸能（GABA）系统可能参与了抑郁症的发病过程。如抗抑郁药可直接或间接降低谷氨酸NMDA受体的功能；NMDA受体拮抗剂具有抗抑郁作用；降低谷氨酸能活性或抑制谷氨酸受体相关信号转导的药物具有抗躁狂作用。磁共振波谱的研究提示单相抑郁与皮质GABA浓度的减少有关；抗抑郁药和情绪稳定剂可提高皮质的GABA浓度，并改善情感障碍病人GABA缺乏的状况。因此研制作用于特异的谷氨酸受体和GABA受体的药物可能是未来抗抑郁药研究的热点。



[关键词] 谷氨酸；NMDA受体；γ氨基丁酸；抑郁症；双相性情感障碍



Glutamate and g-aminobutyric acid system in mood disorder



ZHOU Xuan1; WANG Xue-qi2



(1. Psychiatry and Health Subject 2000 Grade, 2.Dpartment of Neurobiology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)



[Abstract] There is increasing evidence that glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) systems may contribute to mood disorder. For example, antidepressant drugs may reduce N-methyl-D-aspartate （NMDA）receptor function directly or indirectly; NMDA receptor antagonists may be antidepressant. Drugs that reduce glutamatergic activity or glutamate receptor-related signal transduction may also have antimanic effects.  Recent studies employing magnetic resonance spectroscopy (MRS) also suggest that unipolar depression is associated with reduction in cortical GABA levels; Antidepressant and mood-stabilizing treatments also appear to raise cortical GABA levels and to ameliorate GABA deficits in patients with mood disorders.  Future research will be needed to develop and evaluate new agents with specific glutamate and GABA receptor targets in the treatment of mood disorders.



[Key words] glutamate; N-methyl-D-aspartate（NMDA）receptor;γ-amino butyric acid（GABA）; depression; bipolar disorder







抑郁症是情感障碍（mood disorder, affective disorder）的一种，临床以心境低落为主要特征。目前认为，抑郁症的神经化学变化主要表现为脑内单胺类神经递质，如去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等失衡及神经内分泌紊乱（下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴功能亢进、下丘脑－垂体－甲状腺轴功能低下）。在抑郁症发病机制研究中，神经递质的作用一直处于主导地位，目前临床应用最多的三环类、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）等抗抑郁药物也主要针对这些环节。近年来，氨基酸类神经递质, 尤其是谷氨酸（Glutamate,Glu）和g氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）在情感障碍发病机制中的作用越来越受到人们的重视。



谷氨酸是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质，由葡萄糖经三羧酸循环的产物α-酮戊二酸转化而来，也可由谷氨酰胺水解生成。Glu在中枢神经系统分布不均,以大脑皮质、海马、小脑和纹状体含量最高，脑干和下丘脑次之，脊髓更次之。g氨基丁酸是脑内最重要的抑制性神经递质，由L-谷氨酸脱羧生成，在脑内含量丰富，GABA能神经元分布于大脑皮质各层与小脑皮质、纹状体、伏隔核、黑质等区域。这些脑区与情感和精神活动密切相关。







1谷氨酸能系统和情感障碍



1.1  情感障碍与Glu能系统的异常  对单相抑郁和躁郁症病人的磁共振成像（MRI）研究和死后病理学检验发现谷氨酸能环路出现异常。主要表现为皮质、边缘叶、纹状体和小脑结构的体积减小，并出现区域性的代谢活性改变[1]；有家族史的单相抑郁和躁郁症病人的前额叶皮质颗粒下区出现体积减小，神经胶质细胞数量减少，或者前额叶皮质眶侧和背侧体积减小，其中神经元和神经胶质细胞的数目减少[2]。



神经胶质细胞能产生谷氨酸转运体，是谷氨酸从突触间隙清除的关键，在谷氨酸代谢中起着十分重要的作用。它还可以释放D型丝氨酸，刺激NMDA受体的甘氨酸-B的共激活位点。神经胶质细胞还可以为神经元提供乳酸盐，它是能量代谢的重要底物[3]。因此，神经胶质细胞的缺乏可能导致谷氨酸增加、NMDA受体功能减弱和大脑能量供应降低的一系列效应。



此外，情感障碍病人谷氨酸能系统的异常，还可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力NMDA受体的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变[4]有关。



1.2  NMDA受体拮抗剂的抗抑郁活性  越来越多的研究提示，NMDA受体拮抗剂具有抗抑郁效果。其作用机制还不清楚，可能与其下调β肾上腺素能受体，提高5-羟色胺能功能有关。也有实验发现，躁狂动物NMDA和AMPA受体亚单元的水平均有所提高，并且NMDA受体上甘氨酸-B位点与甘氨酸的亲和力提高，阻断NMDA受体可以减弱这些作用[5,6]。



NMDA受体拮抗剂对人的影响的最初证据主要来源于DCS（D-cycloserine）。治疗剂量（500 mg/d）的DCS可产生相当快速并与剂量相关的欣快感和记忆减退（euphoric and amnestic effects），这与非竞争性NMDA受体拮抗剂所产生的作用类似[7]。因此，DCS的抗抑郁效应可能与其降低NMDA受体功能相关。



Amantadine是一种低亲和力的NMDA受体非竞争性拮抗剂。大剂量amantadine可使NMDA受体的功能降低50%。20世纪70年代有文献报道，Amantadine对单相抑郁和躁郁症病人以及伴有帕金森病的抑郁病人都具有抗抑郁效果<img src="images/icon_smile_8ball.gif" border=0>。



最近临床试验提示，给重度抑郁症患者1次静脉注射氯胺酮（ketamine，0.5 mg/kg），尽管在120min内会产生暂时性的欣快和精神症状，但在180min内，可产生明显的抗抑郁效应，并可持续72h，有些病人甚至可维持1周[9]。



1.3  情绪稳定剂（mood stabilizer）可减少边缘皮质谷氨酸的释放或降低其突触后效应  情绪稳定药物的一个重要特点就是具有治疗抑郁和躁狂的功能。试验证明躁郁症患者前额叶皮质代谢活性持续降低，与其行为状态无关[10]。处于躁狂状态的躁郁症病人额叶皮质边缘部位的代谢率有所提高。由于额叶皮质眶侧到边缘结构的投射是谷氨酸能的，提示皮质边缘环路谷氨酸能系统在躁郁症时过度激活。



情绪稳定剂可通过若干机制降低谷氨酸能的作用。锂是最常用的情绪稳定剂，反复服用锂可促进神经末梢重摄取谷氨酸，降低谷氨酸受体的功能，并减弱由于谷氨酸与其受体结合所激活的细胞内信号的级联反应。抗惊厥和电压敏感性离子通道拮抗剂类情绪稳定剂的作用是减少谷氨酸的释放，降低突触后兴奋性并阻止谷氨酸受体下游的细胞内信号转导[11]。情绪稳定剂可能改善与谷氨酸能活动过度有关的认知缺陷和情感障碍。全身给NMDA受体拮抗剂，可提高前额叶皮质和边缘结构的谷氨酸能活性[12]。Krystal和Belger等发现，具有NMDA拮抗作用的氯胺酮可提高额叶皮质葡萄糖的代谢率或增高该区的血流量[13]。



总之，NMDA受体拮抗剂可能对重症抑郁病人有较快的抗抑郁作用，情绪稳定剂也可能在一定程度上通过减少谷氨酸的释放或减少膜的去极化发挥它们的抗躁狂和抗抑郁作用。这些发现提示，拮抗NMDA受体功能可改善重症病人症状，而且比现有的抗抑郁药发挥作用更快；而降低谷氨酸能系统功能可能有稳定情绪的效果，即调控谷氨酸系统的功能可能对情感障碍患者的治疗发挥极其重要的作用。







2 GABA能系统和抑郁症



2.1  情感障碍病人皮质GABA缺乏  重症抑郁可能与GABA传递的减少有关。研究发现，抑郁病人和酒精性抑郁病人血浆和脑脊液中GABA浓度有所降低。双相和单相抑郁病人皮质GABA水平有区别。单相抑郁病人皮质GABA水平降低，而躁郁症病人未观察到这一现象；未经治疗的抑郁病人皮质GABA水平明显低于健康对照组[14]。在重症抑郁病人当中，GABA水平与同一脑区内的谷氨酸水平成反比，而皮质谷氨酸的水平与皮质中N-乙酰天冬氨酸（NAA）的含量成正比；NAA可用MRS测定，因此可以用MRS区分不同的抑郁亚型，也为预测病情和评价疗效提供了可能。



死后研究提示，情感障碍与眶额皮质Ⅱ带GABA神经元数目的减少有关[2]。影响抑郁病人GABA神经元增殖和促进其优先消除的机制尚不清楚，可能与抑郁患者脑内脑源性神经营养因子（BDNF）降低有关。BDNF对GABA神经元有营养作用，而抑郁患者由于体内皮质醇水平持续升高，导致BDNF减少，从而导致脑内GABA神经元的数量减少。



经前烦躁（Premenstrual dysphoric disorder，PMDD）可能与月经周期相关的皮质GABA紊乱有关。已证实健康女性皮质GABA浓度从卵泡期的最高峰降至黄体期的最低点；患有PMDD的女性，皮质GABA浓度不但没有随月经周期发生周期性降低，反而从卵泡期到黄体期还可能出现GABA浓度升高的现象。即使患PMDD的女性无症状时，卵泡期枕叶皮质GABA浓度也降低[15]。这些PMDD相关的变化可能与月经周期中雌激素、孕激素及其神经活性前体和代谢物的变化有关[16]。



2.2  电惊厥治疗和SSRI可改善抑郁病人皮质GABA缺乏  电惊厥治疗和SSRI的研究提示，这两种治疗均可改善抑郁病人脑内GABA缺乏的状况[17]。接受电惊厥治疗的病人，其脑内GABA浓度与发作阈值的升高相关。接受SSRI治疗的病人，皮质GABA上升的程度与GABA的缺乏程度有关。



2.3  情绪稳定剂对皮质GABA水平的影响  目前研究提示，对癫痫病人有效的治疗药物可提高皮质GABA的水平[18]。一些制剂可特异地提高GABA浓度，如氨烯乙酸（vigabatrin）可以阻断GABA转氨酶的作用，从而提高癫痫病人枕叶皮质的GABA浓度。苯二氮卓(benzodiazepines)对GABA的作用则比较复杂，它可升高癫痫患者皮质GABA浓度，却降低健康人群皮质GABA水平（Sanacora G et al,unpublished data），这可能是因为它在直接促进GABA受体作用的同时，抑制了谷氨酸脱羧酶的作用，从而降低了GABA水平。因此，情绪稳定类药物可对皮质GABA系统发挥多种多样的作用。



总之，现已证实重症抑郁病人枕叶皮质GABA浓度降低，恢复GABA功能对抗抑郁治疗起一定作用，情绪稳定剂可提高癫痫病人皮质GABA浓度，因此GABA系统可能将成为躁郁症未来的治疗靶点。



综上所述，精神药理学、神经影像学、分子神经科学和系统神经科学的实验研究均提示，氨基酸类神经递质系统的功能障碍可能参与情感障碍的发病。因此，氨基酸类神经递质在情感障碍治疗中的作用越来越受到重视。可以预见，谷氨酸能和g氨基丁酸能系统必将成为情感障碍药物治疗研究的新热点。