肠绒毛

鱼儿

http://opiod.01www.com/data/CSA2006/gengxin/185.doc
肠屏障功能与多器官功能不全
上海交通大学附属第六人民医院麻醉科（20233）
李颖川   周明
创伤、休克、严重感染及内毒素血症或脓毒血症等可引起系统性炎症反应综合征(systemic inflmmatory response syndrome， SIRS)，损伤肺、肝、肾、胃肠道等脏器的功能，导致多器官功能不全综合征(multiple organ dysfu nction syndrome， MODS )，以至多器官功能衰竭(multiple organ failure ，MOF)，是创伤后期患者死亡的主要原因，也是一些严重疾病和外科并发症后ICU患者最主要的死因之一。MOF的发病机制目前还不完全清楚，但很可能与炎症反应的失控、微循环血流分布不均、缺血再灌注损伤、免疫功能失控等因素有关。
1980年Meakins首先提出“非菌血症性临床感染”的报告，人们开始考虑胃肠道在MOF发病中的作用；Marshall等认为胃肠道粘膜氧合障碍和缺血性损伤是M0F的始动因素。临床上死于脓毒症的多器官功能障碍综合征(MODS)患者30%找不到感染灶，但经血培养发现血中存在与肠道常驻菌相似的细菌。Baue等发现心胸疾病患者在胃肠道功能受到损害时，不仅引起多器官衰竭，而且胃肠道的功能状态直接影响着整个疾病的转归。因而人们认识到肠道不仅是MODS的靶器官，而且可能是MODS的启动者。
1、肠粘膜屏障
肠道粘膜时常受到各种刺激性物质和损伤性因素的攻击和侵蚀，但在正常情况下肠粘膜仍能有效地发挥分泌、吸收等生理功能，并保持其结构的完整性。肠道构成了人体的一道屏障，这是由其解剖结构和生理功能决定的。
肠粘膜屏障是指肠道能防止肠腔内的有害物质如细菌和毒素穿过肠粘膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和。它包括:肠粘膜上皮、肠粘液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织(Gut-associated lymphoid tissue， GALT)、胆盐、激素和胃酸等。肖新民等总结前人经验，提出具有高度抵御性能的肠粘膜屏障必须符合三个基本解剖和生理条件:即:①连续完整和健康的肠粘膜上皮构成的机械屏障;②不断更新和维持的肠道粘液层，并由此提供的健全免疫系统;③正常大量的肠道厌氧菌群存在，防止致病微生物在肠道粘膜的定植。严重烧伤、创伤、手术等应激状态下，上述肠粘膜屏障作用受到破坏，可出现肠粘膜水肿，肠绒毛高度降低，肠系膜血管收缩，血流减少，细胞凋亡加速，严重者甚至造成细菌和毒素移位发展成为肠源性败血症，并可导致多脏器功能衰竭(MOF)而危及生命。
正常肠道粘膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成。机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠粘膜上皮结构；肠粘膜屏障以机械屏障最为重要，其结构基础为完整的肠粘膜上皮细胞以及上皮细胞间的紧密连接。正常情况下肠粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成肠道的机械屏障，能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠粘膜进入血液。化学屏障由肠粘膜上皮分泌的粘液、消化液及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成。免疫屏障由肠粘膜淋巴组织（包括肠系膜淋巴结、肝脏Kupper细胞）和肠道内浆细胞分泌型抗体(sIgA)构成。在胃肠粘膜中，25％为淋巴组织，它们通过细胞免疫和体液免疫作用，以防止致病性抗原对肌体的伤害。由肠道相关淋巴组织（GALT）产生的特异性分泌型免疫球蛋白（S-IgA）进入肠道能选择性地包被革兰氏阴性菌，形成抗原抗体复合物，阻碍细菌与上皮细胞受体相结合，同时刺激肠道粘液分泌并加速粘液层的流动，可有效地阻止细菌对肠粘膜的粘附。在创伤、感染、休克等应激状态下，GALT呈现选择性的抑制状态，S-IgA分泌减少，增加了细菌粘附机会进而发生易位。生物屏障即对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群。肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖又相互作用的微生态系统。在通常情况下，肠道内微生物群构成一个对抗病原体的重要的保护屏障。当这个微生态菌群的稳定性遭到破坏后，肠道定植抵抗力大为降低，可导致肠道中潜在性病原体 (包括条件致病菌)的定植和入侵。
2、肠粘膜屏障的损伤
（1）缺血与再灌注　在正常情况下， 胃肠道血流占心排出量的15%-20%，其中大部分供应小肠粘膜和粘膜下层。当机体遭受严重创伤、休克、脓毒血症等情况下，机体为了保护心、脑等重要器官，使全身血液重新分配， 肠道血管痉挛性收缩，血管阻力上升，胃肠血流减少，并且肠粘膜绒毛小血管襻呈发夹状，血液易从小动脉短路进人小静脉，引起肠粘膜缺血。研究发现当低血容量尚未产生全身症状或生命体征变化时，小肠和结肠的血流已减少50%以上，而在各种应激时，胃肠道最早发生缺血缺氧，又最迟得到恢复，易较早受损或衰竭。肠道缺血时，供血量减少和氧供降低，肠道摄取和利用氧的能力代偿性提高，肠道氧耗量显著增加，进而引起乏氧代谢等局部产生大量酸性代谢产物，组织pH降低，肠粘膜上皮细胞受损水肿，细胞膜及细胞间连接断裂，细胞坏死，上皮从绒毛顶端开始脱落甚至粘膜全层脱落而形成溃疡，导致肠通透性增加，细菌移位发生。在烧伤动物实验中证明肠系膜血流量与肠道细菌移居率呈负相关，提高肠系膜血管血流量则可抑制细菌移居。然而在一些研究中发现，缺血组织恢复血液再灌注后，部分动物或患者细胞代谢障碍及结构破坏更加严重，远超过原缺血对组织细胞的损伤，这种现象称为再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury)，再灌注损伤比单纯缺血更为严重。研究表明在缺血再灌注后，次黄嘌吟－黄嘌吟氧化酶系统活化，产生大量有毒性的活性氧代谢产物，包括超氧阳离子(O2－)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH-)等。这些氧代谢产物可损伤核酸、蛋白质、脂质等，使细胞膜通透性增加，细胞肿胀，导致细胞功能障碍，甚至细胞死亡。而肠组织中富含黄嘌呤氧化酶，肠粘膜细胞所遭受的氧应激损伤更为显著，以致肠粘膜屏障功能破坏。
（2）细胞因子和炎性介质  在严重创伤、感染或休克时细胞因子和炎性介质大量产生并相互作用，形成网络，且不断循环促进形成“瀑布样”反应，造成肠粘膜损伤并加重甚至衰竭。这些细胞因子和炎性介质主要包括内毒素、肿瘤坏死因子（TNF）、 干扰素（INF-γ）、一氧化氮（NO）、白细胞介素（IL）、血小板激活因子（PAF）等，均有细胞毒作用，可直接引起组织水肿和破坏，而它们在肠粘膜损伤中以及相互间的作用尚不十分清楚。内毒素可使肠粘膜上皮细胞超微结构 （微绒毛和细胞终末网）发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接，也可使TNF、PAF增高以及促进中性多核粒细胞（PMN）粘附而发挥作用。在细胞因子复杂的连锁反应中，TNF-α可能起着核心作用，能激活中性粒细胞，对血管内皮细胞和器官组织细胞产生损害作用，还可诱导大量NO生成， 而高浓度的NO可破坏细胞内支架、抑制ATP生成，使细胞间紧密连接变得松弛而致肠粘膜处于高通透状态。研究表明TNF-α对肠粘膜有直接损伤作用，给狗注入TNF-α后小肠血流量明显下降，肠粘膜下血管有灶性栓塞，粘膜糜烂，血培养阳性率增加。PAF可引起血小板聚集，中性粒细胞脱颗粒和呼吸爆发，同时可导致低血压，血管通透性增加，胃肠粘膜损伤。余佩武等通过研究发现大鼠烫伤后，血和肠细胞PAF水平均显著升高，与内毒素水平呈正相关，大鼠肠通透性增加。在严重的创伤、休克等多种病理条件下，均有补体系统的激活，补体活化产物(C3a、C3b、C5a等)可刺激巨噬细胞和多形核中性细胞，巨噬细胞通过释放细胞因子，又参与前述炎症反应过程。这些因子相互作用，改变了细胞代谢和器官功能，持续存在时导致MOF。
（3）细胞凋亡  正常情况下，小肠粘膜每日每根绒毛约有900-1200个细胞发生凋亡，以维护肠道粘膜屏障的正常生理功能，保证衰老细胞的不断更新。肠粘膜屏障损伤可能与大量过度的粘膜细胞凋亡有关。Ikeda等对缺血15min再灌注60min的小鼠进行了观察，发现肠粘膜损伤的早期形态学改变为小肠绒毛上皮分离，组织学观察分离的上皮细胞80%具有凋亡细胞的形态学特征，即染色质凝结和核碎裂；采用免疫组化和琼脂凝胶电泳分析DNA片段也证实了细胞凋亡的存在，这提示细胞凋亡是小肠缺血再灌注损伤时肠粘膜上皮细胞死亡但是有别于坏死的另一主要形式。周德俊等采用逆转录－定量聚合酶链式反应技术检测了小鼠冷缺血－再灌注损伤小肠中 bcl-2基因mRNA表达水平，研究表明bcl -2基因在细胞凋亡早期起到抑制细胞凋亡的作用，而在后期则通过低表达促进细胞凋亡，因此推测bcl -2是一种抑制细胞凋亡的基因。
3、肠道微生物移位与MOF
在正常情况下，肠道内存在着很多细菌，各类细菌间相互制约，相互依存，构成一个巨大而复杂的生态系统。而肠道除消化吸收功能外，其功能完整的粘膜屏障可防止细菌入侵，也防止吸收毒素。如前所述，当发生严重创伤、感染或休克时，可由多种因素导致胃肠粘膜屏障功能受到破坏，粘膜及血管通透性增加，内毒素入血，细菌离开肠道到达肠外无菌组织器官，如肠系膜淋巴结、肝、脾和血液等，这一过程称之为细菌移位(Bacterial translocation)。Deitch指出“虽然肠道的主要功能是吸收营养和排除细菌及其产物，然而在某些情况下，肠道可能失去屏障功能，并成为全身性微生物感染的储库”。
早在60年代Fine就发现肠内细菌和（或）内毒素的易位可导致全身性感染的发生，但未引起人们重视达二十年之久。1979年Berg等实验观察证实肠道内活的细菌可以通过肠粘膜侵人肠道以外的部位，以至引起全身感染，据此提出肠道“细菌移位”的概念。细菌移位最敏感指标是从肠系膜淋巴结检出移位细菌。严重创伤、感染或休克时，肠道细菌的过度生长为细菌移位提供了物质基础，肠道屏障破坏则为细菌移位提供了可能，而免疫功能受抑则为细菌移位提供了条件。在缺血的肠粘膜区，细菌可在缺血15小时内透壁移位，首先见金黄色葡萄球菌，其次是梭状芽胞杆菌，最后是肠杆菌科。在肠道500多种正常菌群中，仅相对少的菌属发生移位，这些细菌主要是兼性厌氧菌(以G-肠道杆菌最常见)，通过巨噬细胞吞噬肠道内过度生长和粘附在肠粘膜的细菌，移行至肠外组织。当胃肠粘膜屏障损伤严重时，则发生厌氧菌移位。部分学者试图通过口服不被吸收的抗生素直接抑制G-肠杆菌的所谓选择性肠净化法来降低重危病人全身感染的发生，虽然临床效果令人鼓舞，但多数研究并未证实能提高重危病人的存活率。ICU中的烧伤、创伤和休克等重危患者在全身性机能低下，免疫被抑制时，细菌移位发展为肠源性感染，甚至发生败血症、MOF。
90年代Alexander等经过实验研究，进一步扩大了其细菌移位的内涵，提出肠道“微生物移位”(microbial translocation)的新概念，并定义为“肠道内活的或死的细菌及其代谢产物，包括内毒素，通过解剖学完整的肠粘膜屏障，侵人肠道以外部位的的过程”。在微生物移位过程中，内毒素的移位比细菌移位更为重要。因为证实循环中的内毒素可促进肠细菌的移位至肠系膜淋巴结。肠道内毒素主要来自肠道自然菌丛，主要成分为脂多糖(LPS)。 研究表明，内毒素可使肠粘膜上皮细胞超微结构 （微绒毛和细胞终末网）发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接，也可使TNF、PAF增高以及促进中性多核粒细胞（PMN）粘附而发挥作用，导致血管内皮损害、血小板和白细胞凝集，使微循环障碍加重，进一步导致组织灌注异常。内毒素作用于细胞膜，产生细胞毒性，损伤胞内线粒体功能。电镜下可看到肝、肺、肾、小肠等脏器充血水肿．变性，局灶坏死。当内毒素血症时，肠腔可能成为全身感染的细菌储库，使肠道通透性异常升高，进一步使肠粘膜屏障破坏，促进全身性炎症反应综合征的病理过程，发生脓毒综合症，甚至MOF。
尽管肠屏障功能与重危病人发生MOF之间的关系是复杂的，且尚未完全阐明，但能引起严重炎症反应和肠粘膜屏障损伤的因素如创伤、休克、烧伤或惑染等能促使肠道微生物移位，导致致死性脓毒综合症。肠道屏障功能障碍、肠内细菌及内毒素移位是导致SIRS、MODS，甚至MOF的一个重要因素。对肠道屏障功能的研究已成为当今医学领域研究的一个重要课题。总之，在临床诊疗过程中， 必须重视影响肠道的全身和局部因素以限制肠粘膜屏障功能衰竭及肠源性脓毒状态的发生，防治MOF的发生，改善患者预后。



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http://www.chinaswine.org.cn/info_show.asp?ArticleID=12840

外源酶对断奶仔猪消化系统酶活发育的影响

    参赛选手：于旭华    (动物科学学院)
  
    摘要：以断奶仔猪为试验材料，研究了断奶对仔猪胰酶和小肠粘膜二糖酶活性的影响。试验表明，断奶可以显著降低仔猪胰脏中胰淀粉酶、胰蛋白酶、胰糜蛋白酶和胰脂肪酶的活
性，且在断奶后2周继续维持断奶时水平。断奶降低了小肠内容物中胰淀粉酶和胰脂肪酶的活性，但空肠和回肠胰蛋白酶、胰糜蛋白酶的活性在断奶后并未有下降。断奶降低了小肠粘膜中乳糖酶、蔗糖酶和麦芽糖酶的活性，断奶后2周空肠和回肠粘膜中蔗糖酶、麦芽糖酶的活性恢复至断奶前水平。
    电镜观察表明：在玉米型日粮中添加消化酶，十二指肠绒毛由扁平状变为指状：空肠中段肠绒毛随日龄增加受损伤程度减轻，且绒毛上粘着物减少，说明添加外源酶对小肠绒毛的生长有改善作用。

http://www.chinababyplus.com/06/community01/page/community_list2.htm
http://yz.ag365.com/yangzhi/siliao/dongwuyingyang/2006/200601146635.html
http://www.jttop.com/disease/medicine/2/13/9/801118-96733.shtml