科学家欢呼自闭症研究突破

秋爸爸

先简答18楼的问题。科普水平的个人观点。

说所有疾病，都是遗传与环境共同作用的结果，这也没错。
可说“关键”，那就不是可以简单判断的，否则啥问题都赖月亮惹得祸了。

专门有个较粗糙的遗传力的分析，从0到1，来表示某遗传倾向大小。更精细的分析就是找基因。
复杂的多基因疾病可能涉及很多基因，很难揪出单一的遗传问题所在。可还是能看到，比糖尿病，自闭症的遗传倾向还算是这类疾病中最明显的。
双生子遗传分析，通常最简单最有说服力。如自闭症，同卵双生通病率92%，异卵双生10%。遗传因素很明显，但是对于92%，痛恨环境差的“愤青”也可以跳出来，说至少那8%就是环境因素。

18楼说的对，敲除掉一个基因，而表现出期望的性状，那是很有力的、比较新的技术。实验中可不是敲人啊，是敲老鼠。
人和老鼠的基因组比对，都有令人吃惊的相似。那又怎么样，人还是人，老鼠还是老鼠，这就是生命。

所以生命太复杂了，对于一个基因，不仅仅是考虑它有或无，经常还要考虑多和少，且还有时间、空间的要求，更复杂的，每个分子还要在一张关系大网之中与其他分子相互作用，相互管制，还有各种补救通路和开关，等等等等。癌细胞就是错误的时间错误的地点错误的基因错误的开关....，教科书中的说法，还不是一击即中的突变，是多击效应。

自闭症找基因的“成果”说起来涉及到的候选基因可能多达百个，也叫易感基因，就是说，有无此基因对患不患病至少有警告作用。

容我去看看那篇paper再来科普转述，它前几位作者还都是中国人，该小组在本期自然上连发了两篇自闭症遗传学方面的论文，学术上没说的，若国内可以当院士了。

我现在所知道的，那篇论文用的就是后基因组时代的一项技术，全基因组关联性分析，最主要的是运用统计学运算，超过一万例的工作量，会用到一些高通量DNA芯片啥的。
进一步的蛋白质组学的研究，以及蛋白质功能如何与自闭症特征行为相联系，有的是想法，但执行起来不会那么容易，至少超出那帮作者的专业方向了。

细胞的粘附分子，和细胞间的通信有关。特别是神经细胞的粘附分子，它们与自闭症的相关的结论并不新鲜。早先研究发现的多个热门候选基因都是这类的。这类分子几十种，划成多个分子家族，精神类疾病都以此为热门。

秋秋妈妈

作为我们家长,看来能做的就是扎扎实实走好眼前的路,至于那些高尖端的科研还是交给专业人士,由他们去发现,去探索.我们只能为他们祈祷,期待着.

秋爸爸

继续粗略科普一下美国费城儿童医院发在2009-4-28这期NATURE上的这个研究。

为什么说这篇论文是在寻找自闭症遗传因素上的突破呢？因为这是首次通过全基因组关联性研究获得了最具显著性的自闭症序列，能够解释65%病例，以往的研究远达不到的，一般也就几个百分点。所以这篇论文标题中敢用Common来形容找到的变异。
要知道，其实同样的研究，在精分、多动症等精神类疾病也都在做，可都尚未斩获。
这么一比，乌拉！自闭症还算幸运的了！

研究对象超过一万人，其中有943个自闭症家庭的4444个样本，还有约6500个普通人对照样本。只不过都是来自欧洲人的。
病例样本是国际自闭症遗传资源交流处的，确保的自闭症样本都经过ADI-R诊断。（跑马插，拿茶水去验尿，如此样本就无效无意义，其结果啥都别说啦）。

研究者发现的这个共同的遗传变异位于第5条染色体5p14.1区段上，那存在几个单核苷酸多态性与自闭症强烈相关。
这个区段是已知的两个钙依赖细胞粘附蛋白的编码基因cadherin 10与 cadherin 9之间的区域，其表达受变异影响，其只发生发育中的人胎儿脑细胞，表达位置和类型与先前报道的候选基因相似。

这项研究提示脑神经连接的缺损是自闭症的一种解释，我前楼说过，这个结论本身并不新鲜，该论文本身就还涉及了另一个负责神经系统的细胞间识别和通信的neurexin蛋白家族以及一些热门的候选基因CACNA1C，CNTNAP2，GRIK2等。说之前诸多其他方面的研究包括解剖学、功能核磁成像方面的研究，都曾给出过这样的提示。

最后说一句：彻底揭谜还早呢，而且就算揭开了，也不保证就会有药，类似例子很多，肿瘤，艾滋病，猪流感。
当然，也可以乐观地看，很多依然未被揭密的，包括很多精神疾病，也早已经不少成熟的临床有效的药物了，虽然它们还没有自闭症这么幸运。

仰望山林

Common genetic variants on 5p14.1 associated with autism spectrum disorders


这篇论文的原文在这里————http://www.rte.ie/news/2009/0429/nature-autism.pdf
PDF格式的

哪位牛人愿意翻译一下最好．

niuniuma

这个“黏附蛋白”的问题就是不好做药物靶向。所以从发明新药的观点来看，无从下手。

仰望山林

对于楼上秋爸爸的科普，有些专业词汇的背景知识要有一些简单的了解。我找了一篇————

人类迈入后基因组时代


  1865年孟德尔发现遗传定律，是19世纪生命科学发展的重大进步，1953年提出遗传物质DNA的双螺旋结构模型和1972年DNA重组技术诞生，则开辟了分子生物学和现代生物技术的新纪元。该领域突飞猛进的发展及其在自然科学和生产力革命中所取得的巨大成就，是20世纪对人类最伟大的贡献之一，标志着人类在分子水平上真正揭示生物世界的奥秘，并由被动适应自然界转向主动改造和重组自然界。人们由此乐观地预见到"二十一世纪是生命科学、生物技术的世纪"，并于1990年，在美国正式启动跨世纪的"人类基因组计划"，计划历时15年，斥资30亿美元，破译人类自身遗传秘密。然而，由于英国、日本、法国、德国和中国科学家的先后加盟和合作，及在最近一年中的加速度，这一"生命登月计划"终于在新世纪钟声敲响的半年时间内即取得突破性进展：绘制出人类基因组草图。这是生命科学的里程牌，同时也昭示着，人类已从基因组时代步入后基因组时代。后基因组工作的推进和发展将使生物工程技术在医药和农业等相关科学领域广泛应用，造福全人类。

一、人类基因组计划--绘就最基本的生命"物理蓝图"

基因组----Genome一词，最早出现于1920年，是基因（gene）和染色体（chromosome）的缩合。对于细菌等低等的简单生物（所谓的原核生物）而言，它们的基因组就是指其单个染色体上所含的全部基因，而复杂生物（真核生物）的基因组是指维持正常的遗传生殖功能的最基本的一套染色体及其所携带的全部基因。人类有46条染色体，其中44条为常染色体（可配成22对），在男女中都一样；还有2条为性染色体，男性为xy，女性为xx。因此人类基因组是指传递人类遗传信息的23条染色体（22条常规染色体+x或y染色体）及其所携带的全部基因。染色体主要由DNA和蛋白质组成，在电子显微镜下显示为一条染色线，也就是一个双螺旋DNA分子链（由4种碱基成对互补组成，每3个碱基构成一个遗传密码），基因是染色体上特定的DNA片段。

人类基因组约含6万至10万个基因，由约30亿对碱基组成。人类基因组计划的目的就是找出30亿对碱基在染色体上准确的位置排序。这项工作分两步实施：1、绘制人基因组的全部基因连锁图谱，即把人类基因按顺序排列在染色体上，标出各个基因的相对位置和距离，也称染色体图或遗传图，该图早在1992年完成；2、基因的DNA序列（碱基对）测定，这是一项浩大的系统工程，须依次测定30亿个碱基的排序，由此完成人类遗传密码的基本数据。据2000年6月26日向全世界公布的草图结果显示，目前这些序列覆盖了97%的基因组，其中20%的序列达到完成图标准，50%以上的序列接近完成图标准，已有数千个基因被确定，数十个致病基因被定位。这就是说，生命密码的物理框架图已基本完成，为进一步完成测序（预计2001年6月）和定位更多功能基因奠基了基础。

二、模式生物的基因组计划--丰富生物信息资源

在人类基因组计划的影响下，发展出模式生物的基因组计划。

1995年，第一个细菌基因组--流感嗜血杆菌的全基因组序列发表，这之后陆续完成了11种与人类疾病相关的细菌病原菌和5种与工业、基础研究有关的细菌（如在生物技术中广泛应用的大肠杆菌）的基因组全序列分析。1996年4月真核单细胞酵母的基因全序列完成；1998年12月，第一个多细胞真核生物的基因组--线虫的基因组序列发表。果蝇基因组计划、水稻基因组计划正在进行之中，计划将于2004年完成模式植物拟南芥菜、于2005年完成模式动物小鼠的基因组计划。

模式生物是分子遗传学家一个世纪以来据以研究生命奥秘的基本工具，以上及更多模式生物基因组计划（玉米、小麦、番茄和猪、牛、羊等）的进行及其相应的后基因组研究，无疑将对生物学各学科的基础研究和推动在农、林、牧、渔业和环保工程方面的应用产生深远影响，并为后基因组时代人类基因功能的阐释提供了很好的参照系统，将加快和加深人类对基因功能的理解与运用。

三、人类后基因组计划--对基因组生物学功能的研究和应用

人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。

人类和模式生物的基因组计划的顺利进行，使得DNA序列数据库的容量呈指数增长，提供了以往不可想象的巨大的生物学信息量。

事实上早在四年前，科学家已经预见到序列爆炸的大趋势，提出了人类后基因组计划，即在基因组静态的碱基序列逐步搞清楚后，转而对基因组进行动态的生物学功能的研究。因为找出人类基因字母表的顺序仅仅是迈出了一小步，就DNA序列信息本身而言，并不能提供特定基因功能的确定信息。形象地讲，人类和越来越多生物的基因组的全序列（草）图，只相当于"芝麻"敲开了宝库的大门，道路曲折延向纵深，至于"宝"藏在哪里，是什么成色，价值如何，还须历尽千辛去探索。这些宝就是功能基因，对基因功能的研究包括一个给定的基因在什么地方、什么时候表达以及基因实际上是做什么的。在这些巨量的序列信息基础上，就可以在分子层面上探索人类健康和疾病的奥秘，从老年痴呆症到癌症等不治之症的攻克，从疾病预防到优生优育到长寿……，几十年，上百年后，生物技术在各个领域的应用，将使人类生存的质量和境况发生革命性的飞跃。

如果说人类基因组计划开启了人类认识自身的伟大工程，模式生物的基因组计划促进了后基因组时代的来临，则人类后基因组计划已经或即将加速拉开后基因组时代一场永不落幕的基因争夺革命。

基因是一种有限的资源，基因产业能够创造巨大的商业价值。

此次人类基因组草图，是由代表官方的"人类基因组计划"首席科学家、美国国会人类基因组研究所所长柯林斯和代表私营企业的美国塞莱拉遗传信息公司董事长文特尔于2000年6月26日携手进行新闻发布的。一方面，由政府出资破译人类基因组密码，是对全人类共同资源的开发奉献；另一方面，无限商机诱使全球各大民间医药商业集团不惜投入巨资通过对基因组的研究和开发增强自己的竞争实力。这次虽然在美国政府的敦促下，共同公布阶段性科研成果，有资料表明，文特尔及其率领的公司在破译人类基因组密码的工作中进行得更深入。

今年3月，美国总统克林顿和英国首相布莱尔曾经联合发表了一项声明，明确表示所有关于人类基因组的研究成果都必须无偿地与全人类共享。事实上这仅表明各国科学家可以公平运用这些序列资源进行深入研究和开发，而当某个基因的确切功能被彻底搞清楚时，研究者就可以就该基因申请专利。

一旦获得一个能够编码重要功能蛋白的基因专利后，回报将无比丰厚。通过开发相关的药物，医药公司可在该专利期满前获取市场超额垄断利润。例如美国Amgen公司就是因为基因工程药物EPO基因专利的成功开发和应用，从一个濒临破产的无名小企业成为美国生物工程制药领域的领头羊（该公司已在今年5月与Microsoft、cisco等6家世界知名公司一起从Nasdaq市场首批选出在香港实现交易），该公司1998年EPO的销售额近14亿美圆，10年来EPO已累计为公司贡献了超过100亿美圆的收入。基因专利所创造的神话般的财富一次次向世人表明：一个基因可以成就一家企业，甚至带动一个产业。

值得自豪的是，在人类基因组计划这项全球瞩目的浩大科研工程中，中国是唯一一个获准参加的发展中国家，并且只用了半年时间就基本完成了测定3号染色体上3000万个碱基对序列的工作（占人类基因组全部序列的1%）。这展示了我国在基因基础研究方面的实力。事实上，与电子信息、新材料等其它高新技术相比，我国在生物技术上游的科技水平更接近国际领先水平。生物技术的开发和应用是多个学科基础研究及下游开发水平综合实力的体现，在激烈竞争的后基因组时代，创新精神和加强下游力量将是我国步出目前仿制现状，自主发展生物技术的两大重点。另外，此次公开的人类基因组序列主要是基于白种人的基因序列，在人类几千年的进化历史中，由于人种和性别及个体间基因的差异，已形成了无比丰富的包罗万象的基因数据。这对于我国的基因组、后基因组研究既是机遇又是挑战，或曰创新的源泉。据报道，国外的研究机构已经在竭力设法通过多种途径在中国搜集中国人群基因组原始材料，特别是在山区和少数民族地区，从近亲结婚的后代中较易找到遗传性疾病基因，这些材料不仅具有理论研究意义，更可开发出相关基因药物。

四、后基因组时代的概念和前沿技术

随着后基因组计划的进行，近年来已衍生出许多新的名词和概念，对它们的领会有助于我们更好地理解今后该领域的进展。

1、功能基因组学

是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元素的功能。

已经知道，蛋白质是生命状态的直接体现。与低等生物不同的是，人类基因序列中只有约5%的序列是编码区（指导合成蛋白质），这部分基因组元素被称为"开放阅读框架（ORF）"，预测所有ORF并研究其产物功能是当前功能基因组学的首要任务；另95%以上的序列是基因的调控序列，这部分元素被称作非编码区，其中有很多是具有生物学功能意义的片段，对于了解各相关基因之间的调控关系非常重要，因此，对非编码区的功能研究将是功能基因组学的下一步研究热点。

以下一些概念有的是在进行功能基因组学研究的过程中所运用的方法和技术。

2、生物信息学

人类和各种模式生物的基因组序列汇成如潮水般的DNA信息量。利用这些生物学数据和计算机技术，对这些基因组资料进行大规模比较，寻找其最大相似性（同源性），或搜索序列上的局部特征，或研究由同一个祖先基因特化而来的对应基因，或用进化分析方法，从而能够鉴定和预测未知的ORF或非编码区各元件的生物学功能。方法包括最大序列相似性搜索和序列摸体搜索、进化印迹搜索等。

3、比较基因组学

基因组的各个基因及其产物之间互相关联，互相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比较，以及对不同物种的基因组进行比较，不仅可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题，还具有潜在的实用价值。例如通过细菌和人类的基因组比较研究，有可能筛选出只在细菌中存在的基因，成为新的抗菌素的药靶。

4、结构基因组学

即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产物的立体结构，从而根据结构与功能的关系进行预测，还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。结构类识别的方法包括晶体衍射法、"穿线"法、三维模体搜索法等。目前蛋白质数据库每年可得到2000-3000个蛋白质的数据。

5、蛋白质组学

蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的"孤儿"基因，有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索，进而揭示出其在整个功能网络中的地位。蛋白质组的核心技术包括质谱分析技术。

6、整体生物学

是后基因组学研究的高层次发展。孤立研究某个基因组成分或其产物的功能常常难以说明问题，必须确定其在生物学功能网络上的地位，例如将其纳入生化途径中才能体现其完整的生物学功能。在这方面，国外已经建立了大肠杆菌等5种基因组全序列已测定的微生物的20种氨基酸的代谢图谱。

7、DNA芯片

这里是指包被在固相载体上的用于DNA高密度微点阵杂交技术。它是微电子学和分子生物学结合产生的新技术。该技术被评为1998年度世界十大科技进展之一。可用于DNA序列测定、基因表达分析、基因分型、基因多态性分析、疾病的诊断、突变分析、药物筛选和微生物的鉴定等（祥见下文）。

8、基因敲除

利用小鼠胚胎干细胞，在体外改变其基因后再生出来带某个突变基因的小鼠，比较突变小鼠与正常小鼠的表型差别，从而鉴定该基因的功能。目前利用带抗性基因标记的载体插入小鼠染色体的方法，可提供大量的各种基因突变的小鼠胚胎干细胞。

9、药物基因组学

这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物效果和安全性的。人们早已发现，同一种药物以同一剂量标准用药，不同个体会产生不同的效果和副作用，这与个体间基因的差别密切相关。目前已开始鉴定那些与药物分布、活化、作用、代谢以及消失有关的基因及其变异的情况。这些研究将使病人治疗前的基因检测成为现实，根据检测结果因人施药，提供不同的既安全又有效的药物，这潜藏着巨大的社会效益。

五、基因组和后基因组研究在医药领域的发展和应用

可以想象，未来的基因组和后基因组学研究将把医疗保健带入一个崭新的时代：医疗方面，将由目前主要是依赖经验转向以特异的分子病理学为依据；治疗方面，不断地把患病后高成本、低疗效的治疗转变为以患病前预测疾病为依据的预防式治疗。具体地讲，将在下列分支领域有突出发展和应用：

1、基因诊断

人类基因组计划为正常的人类基因组提供了一个序列参考，在后基因组研究中，新的基因变异将不断被发现，有的是引起某些疾病或其它异常的原因，有的虽然与这些疾病有关，但不是其发生的直接原因。当深入了解了人类基因的多变性时，通过检测有关疾病的发病基因，就可以诊断和预测疾病的发生。如P53基因与近一半肿瘤的发生有关。

但由于疾病的病理生理的复杂性（基因的多功能性、多种功能相互作用等）及人类遗传的多样性（表型所反映的基因型往往是通过极其多样的环境基础和其它重要方式起作用的），目前大多只能以排除法对疾病进行诊断，例如对一种致命的遗传性神经系统错乱症--亨廷顿病，若基因检测结果为阴性，则可确诊为未患此病。或通过对某些有遗传病危险倾向的人的评估（如癌症、糖尿病、心脏病、高血压等），使其通过饮食或行为改变而预防或减小病情发生。

诊断工具也将更加专一和快速、准确。据预测，未来10年中，基因诊断将从目前占现代疾病检测中的0.5%扩大到占全部诊断检测的8~10%，创造可观的经济效益（有资料估计2000年基因诊断可产生效益达20亿美金）。

2、基因治疗

一旦获知能够引起疾病的基因，就可以将正常的治疗性基因导入人体，替换或矫正有害基因。基因治疗最明显的应用是治疗遗传性基因疾病。1990年，美国国立卫生研究所（NIH）首次对一名患有腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症的4岁女孩进行了基因治疗，标志着人类的基因治疗正式开始。ADA缺乏症是一种遗传性酶缺陷症，可严重削弱机体免疫功能，经治疗后，该女孩已能正常生活并上学。但治疗遗传性疾病并非基因治疗最具市场价值的用途，目前美国已有30多家基因治疗公司，已有100多种临床方案正在研究，治疗的疾病已涉及到各种恶性肿瘤、心血管病、代谢病、感染性疾病、遗传性疾病和爱滋病等。估计2000年基因治疗可形成约70亿美圆的收入，市场潜力巨大。中国国内也已批准一项治疗血友病的临床方俺，重组白细胞介素2腺病毒载体正在中试开发。

3、基因疫苗

基因疫苗常被称作"裸"DNA疫苗，是由来源于病原体的一个抗原编码基因及作为其载体的质粒DNA组成。通过注射或粒子轰击等途径将基因疫苗导入人体后，这段基因可在活体细胞中合成抗原蛋白，从而引起机体免疫反应。从1990年科学家偶然发现可能性到1993年在小鼠中开始试验，该领域的发展十分迅速。目前，基因表达文库免疫技术是发现免疫活性基因的最系统和客观的手段，也是发展基因基因疫苗的一项主要工作。

1996年美国颁布了有关基因免疫技术的操作守则和使用意见，同年批准在健康人身上进行预防爱滋病的基因疫苗临床试验，现在已有近10种分别针对爱滋病、感冒、癌症等疾病的基因疫苗进入临床试验阶段，针对狂犬病、生殖器疱疹、麻疹和过敏等各种疾病的基因疫苗正在进行中。一旦通过临床试验，基因疫苗将进入商品化生产，成为常规的预防和治疗手段。

4、生物芯片

即缩小了的生化分析器，通过芯片上微加工获得的微米结构与生化处理相结合，将成千上万个与生命相关的信息集成在一块厘米见方的氧化硅、玻璃或塑料等材料上而制成。包括DNA芯片、抗原芯片、抗体芯片、细胞芯片和组织芯片等。狭义上生物芯片是DNA芯片的代名词，其中的DNA微点阵（DNA有序排列）包括直径为200μm或更小的数百至数千个点。目前研究和应用最多的生物芯片是DNA芯片，抗体等芯片仍在发展之中。

从80年代初"杂交测序"概念的提出到90年代处以美国为主开始进行研制，芯片技术得到了迅速发展。目前国外已有十多家专业从事DNA芯片的研究公司，国内清华、复旦等大学和一些科研机构、公司也在开展这方面工作。目前开发出的系统由于对实验室规模和仪器设备的要求和依赖性较高，存在如特异性差、信号检测的灵敏度低、样品制备和标记操作的一体性能欠佳等问题，所以要成为临床可以普遍采用的常规方法仍有一段距离。发展的趋势是研制出高度集成化的集样品制备、基因扩增、核酸标记及检测为一体的便携式生物分析系统，即所谓的"微缩芯片，Labonchip"，使现有的许多烦琐、费时、不连续、不精确和难以重复的生物分析过程自动化、连续化和微缩化，既可用于基础研究（如上文所述，进行方便快捷的基因分析、药物筛选等），又具有巨大的应用价值（如疾病诊断等），经济效益可期。

5、基因重组药物

是功能基因的人工重组DNA表达产物--具疗效的蛋白质（表达/生产系统为微生物细胞，如大肠杆菌、酵母细胞，或哺乳动物细胞）。是20世纪后20年里飞速发展的生物工程技术主流，因而也早已被人们所熟知。自1982年世界上第一个基因重组药物"人胰岛素"在美国上市以来，至今已有约60种左右的产品问世，另有300多个品种处于临床试验阶段。全世界基因重组药物的销售规模以平均16%的速度增长，预计2000年将超过200亿美圆。总的趋势是各国纷纷加大对该领域的投资，加强对其源头、生长点、制高点--功能基因的研究，拥有了基因专利，就意味着胜券在握。并已开始利用蛋白质工程技术，对现有的重组药物进行分子改造（如构建融合蛋白）。我国目前上市的重组药物有13种，几乎均为发达国家早期开发的较为成熟的仿制品种，且同一品种多家竞相生产，市场比较混乱。这种现象一方面表明我国企业已认识到基因药物可以带来巨额利润，参与意愿强烈，这有利于推动该产业的发展；另一方面也说明我国的研究、开发力量还相对薄弱，专利、创新意识不强。近一年来，国家已在逐步修改和出台相关的政策、法规，随着后基因组研究的推进，有望开发出具有自主知识产权的基因重组药物。

广义的基因重组药物（生物技术药物）还包括重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。以下介绍的植物和动物基因工程药物也属于基因重组药物，只是表达重组DNA的方式不同而已，且发展相对缓慢些，是未来制药工业的重要发展领域。

杰赋

哇，QBB的科普来得够快的。 非常非常谢谢！

QBB的科普似乎间接地回答了我的一个问题，即自闭儿的致病基因是来自于父母的一方或双方。

但QBB有关基因和环境的作用的答复并没有能解释为什么具有同样变异基因的自闭儿的父母辈普遍地没有临床意义上的自闭症状，最多也就是内向些，不愿和人交往而已。

如上述这些与神经联系有关的细胞粘附分子的异常也存在我们-自闭儿的父母的大脑内，为什么就没有对我们的大脑神经的发育有
普遍的类似影响？ 难道说这些变异的细胞粘附分子在不同的环境下可以变得正常了？ 我的外行问题似乎变得更具体了。

秋爸爸

肖伯纳还是肖邦？反正是个特有才的，轰爬的时候受一贵妇的性骚扰，她建议，如果咱俩合作一把，造个后代，又有你的智慧，又有我的美貌，多好啊！姓肖的刚要"deal!"，却恐慌道，慢，要是造出来，像我这么丑，还像你那么蠢，怎么办？

这个笑话，用两个基因两个形状，一个基因控制智慧，一个控制容貌，理想化地解释了遗传规律。
可事实上关于智慧和容貌的遗传，远比这复杂的多，疾病更是没法这么理想化。单基因或者简单多基因疾病，容易些，常发现一个好的患病家系，就可能有突破。前些年国内偏僻闭塞现场，常有这样的家系发现，调查者可以与外国求材若渴的的科学家偷偷地进行交易的。这被斥作“汉奸的资源流失”，也是“我研究不了，谁也不准研究”的另一种说法。

可对于复杂的多基因疾病，性状太复杂，不像眼睛是黑是蓝那么单一，家系在此几乎没有太大的价值。不仅自闭症，其他如糖尿病高血压，早年都在此碰得头破血流。大规模的基因组相关性分析是现在尝试的手段之一。特别强调，这个技术要用到复杂的统计学计算。把另外几个已知的相关基因与这次的5p区段，联合起来统计，在那论文也说了，相关性更强烈。

自闭症的关联基因太多，这次发现的是最具共同性的一个，故可看作“关键”因素。但是带有有这样的基因，并非必然表现出临床症状来，而且65%的关联性外还有另外的35%呢。前面的科普中提到的细胞内复杂的分子关系网、各种补救应急途径和“多击效应”的说法，就可以解释为什么自闭儿的父母不患病，简单地说，因为父母自己的的基因组与孩子的不同。妈妈不会问我是女的怎么会生出个儿子呢？这个夸张的例子可以帮助理解。

外部自然环境对疾病影响因素不在分子遗传学的范围内，何种外环境因素如何对自闭症基因发生作用，目前也还没有直接证据。可作为细胞内的环境，男孩女孩就已经不同了，4:1的发病率就可以看出来了，而这是在分子遗传学的研究范围内的。

blackeye

哇！秋爸爸的科普真正厉害！下次有了遗传基因方面的问题，先要向秋爸爸讨教。

佳佳爸爸

不要欢呼什么突破了,国家多建设几个廉价的收容学校才是真的,希望有能力的人士多呼吁一下这,不要呼什么突破了

王苁妈妈

知道原因又能怎样，我的孩子是很能够难接触到最尖端的科技的。

顽童

希望真的可以找出是什么原因，以便大家做好预防
很多人都不明白为什么自己在怀孕期间什么事都没有怎么还会出现这样的情况呢？这也是令人费解，希望专家们能为我们解读。

lsqsmz

下面引用由[U]仰望山林[/U]发表的内容：

Common genetic variants on 5p14.1 associated with autism spectrum disorders


这篇论文的原文在这里————http...

学生翻译了一下这篇文章。很感谢他。

5P14.1染色体上易变基因与自闭症谱系障碍的关系
[摘要]：自闭症是一种以语言交流障碍，社会交际能力损害和刻板行为为特征的儿童神经发育和神经精神疾病。为了确定自闭症根本的遗传学危险因素，我们对780个自闭症家庭（3101个对象），1204个自闭症儿童以及6491个对照进行了全基因组相关性研究。所有的研究对象均为欧洲人种。位于钙粘着蛋白10和钙粘着蛋白9（两段编码神经元细胞黏附分子的基因）之间的6个单核苷酸多态性（SNP）显示了强信号相关性，其中rs4307059的SNP最有显著性意义 (P=3.4×10-8, odds ratio=1.19)。试验结果于两组独立的群体中具有可重复性，联合P值分布于7.4×10-8 ~2.1×10-10。我们的实验结果说明神经元细胞黏附分子与自闭症谱系障碍的发病机制有关，并且据我们所知，这是首次通过全基因组相关性研究证明基因变异与自闭症易感性的关系。

[前言]自闭症包含了一系列临床诊断，例如孤独性和严重的广泛性发展障碍，而亚斯伯格综合症，则是症状少而且轻微1。自闭症在男孩中的发病率是女孩的4倍，在美国150个儿童中就有一个被诊断为自闭症2。一些证据表明某些遗传组分与自闭症的易感性有关：在同卵双胞胎中两者都患病的比例（92%）明显高于异卵双胞胎（10%）3，最新的统计显示，自闭症患者的同胞患病的相对危险率（λs）达22（译者注：自闭症患者同胞患病几率是非自闭症同胞患病几率的22倍）4。尽管自闭症有较高的遗传性，但是其临床症状和遗传结构的多样性却阻碍了对常见的遗传易感因子的鉴定5。自闭症相关候选基因和细胞遗传研究已经发现了一些自闭症易感基因所在的染色体区带6-9，但未进一步确定增加自闭症易感性危险因素的共有基因的遗传变异。
除了众所周知的自闭症的易感基因，最近的研究发现了一些罕见的基因变异，其异构化对自闭症遗传体系有重要的作用。例如，在7%的有自闭症儿童的家庭中发现某些稀有基因的de novo 拷贝数变异，而在对照组中仅有1%10。在自闭症患者中约有1%被发现在16p11.2上有微缺失和微重复11，12。在有自闭症患者的家庭中已经发现了数百种稀有的结构变异13。尽管上述的变异存在于某些家庭中的罕见遗传变异中，但是还没有用全基因组相关性研究与自闭症的相关性。已有人应用全基因组相关性研究的方法对其他神经精神疾病进行研究，例如双相性精神障碍14，15，精神分裂症16和注意缺陷／多动症16，但是由于研究对象例数过少，这些研究都没有在全基因组层面上得出相关的易感性基因座。最近，通过荟萃分析的发现了精神分裂症17和双相性精神障碍18的广泛性变异，这提示我们在研究自闭症广泛的易感性基因变异的时候可以联合多种分析方法进行研究。

自闭症的全基因组相关性研究
为了鉴定自闭症的相关的遗传危险因素，我们对943个有自闭症患者的家庭（4444人）进行了全基因组相关性研究，并记录在Autism Genetic Resource Exchange(AGRE cohort, Table 1)19。在AGRE组中所有的自闭症患者都是经过Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R)20 和Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS)21这两种自闭症的诊断金标准确诊。所有的研究对象都用Illumina HumanHap550 BeadChip方法来鉴定基因型，均有超过550000个的单核苷酸多态性（SNP）标记点。在对780个AGRE家庭（3101个体，欧洲人种）进行关联性研究的时候，我们引入了严格的质量控制标准（Supplementary Methods），包括call rates, Mendelian inconsistencies and genetically inferred ancestry。基因组中的486864个标记点，位于常染色体上的用Pedigree Disequilibrium Test (PDT)22方法，位于X染色体上的用X-APL23方法。完整的单核苷酸多态性基因组数据和单个强度的数据被发表在academic research community（2008年4月）(http://www.agre.org)。
我们不对AGRE组中全基因组显著的相关性（P<5×10-8）进行观察，但是我们认为在低P值中包含有意义的相关性。为了提高鉴定这些联系的能力，我们对Austism Case-Control组进行了研究（ACC cohort，Table 1）：比较来自美国各地的1453个自闭症患者和来自Philadelphia,儿童医院的7070名无自闭症的儿童，他们均用相同的方法测定了基因组。ACC组中的自闭症患者同样用ADI和ADOS诊断标准确诊。使用质量控制标准进行筛选后，对1024个患者和6491个对照对象（所有研究对象均为欧洲人种）进行基因组相关性分析。同样我们不对ACC组中全基因组显著的相关性（P<5×10-8）进行观察。接着我们对这两组互相独立的数据使用推荐的荟萃分析方法进行分析24。通过检查常染色体和X染色体，一个位于5p14.1的单核苷酸多态性（SNP）达到了全基因组显著性标准（rs4307059，P=3.4×10-8），同时还有另外5个SNP位于同一个基因座，P<1×10-4（Table 2 and Fig.1a）。此外，在其他的基因座中有一些存在次要的联系信号的SNP（Table 3），例如13q33.3（在MYO16附近（肌球蛋白ⅩⅥ）），14q21.1（在FBXO33（F-box protein 33）和LRFN5（leucine rich repeat and fibronectin type III domain containing 5）之间），Xp22.32（在PRKX（protein kinase, X-linked）和NLGN4X（neuroligin 4, X-linked）之间）。我们同时还分析了ACC组中位于Y染色体上的10个标志点，最有意义的SNP是rs2032597（P=1.1×10-4），位于USP9Y（ubiquitin specific protease 9, Y-linked）中（Supplementary Table 1）。；我们进一步分析了这两组中的15个位于拟常染色体区带和性染色体的标记点，但是没有发现有关联的标记点。

联系信号的重复性
我们另外选取了有自闭症患者的447个家庭（共1390个对象）用Illumina HumanHap1M BeadChip的方法分析了1百万个标记点的基因型(CAP cohort,Table 1)，用于分析联系信号。前文所鉴定的联系信号在这里都显示相同的关联，P值分布于0.01~2.8×10-5。为了进一步确证这些联系信号，我们再选取了108个自闭症患者和540个遗传匹配的对照，选取了300,000 个SNP标记点用Illumina HumanCNV370 BeadChip方法鉴定他们的基因组(CART cohort, Table 1)。由于rs7704909和rs10038113未被包括在选取的标记点里，我们对这组数据进行了近似的基因组分析。大多数的SNP相关性都与前文所鉴定的结果相同。通过这4组数据的分析，表明这6个SNP均与自闭症的有关，P值分布于7.4×10-8 ~2.1×10-10(Table 2 and Supplementary Table 3)。综合所有的证据，位于5P14.1上广泛的遗传变异的确与自闭症的易感性有关。
5p14.1染色体特点
对5p14.1区带的进一步研究，我们发现所有的基因组和估计的SNP（P<1×10-7）均位于100Kb（千碱基）的连锁不平衡区域，说明这些SNP标记了相同的变异（Supplementary Figs 1 and 2)。这个连锁不平衡区域大小为2.2Mb（兆碱基），位于钙粘蛋白10（CDH10）和钙粘蛋白9（CDH9）之间的区域（Fig. 1b, c）。CDH10和CDH9均是编码钙粘蛋白超家族中的Ⅱ型钙粘蛋白，是介导钙依赖的细胞间黏附的跨膜蛋白。我们使用PennCNV software25信号强度数据来寻找上述基因间区域是否存在其他变异，如拷贝数变异（CNV），我们发现了5个CNV的基因座。这5个CNV均存在于我们的对照组的个体中，并且其中3个在Genomic Variants数据库中显示存在于健康个体中（Supplementary Fig. 4），这就说明这些CNV并非是引起自闭症的变异。
我们对包含最有意义SNP的100Kb连锁不平衡区域进行研究，以确定是否存在其他转录或者有功能的片断。通过检查UCSC Genome Browser annotations26，我们没有发现预测基因，预测的转录起始位点，spliced human expressed sequence tag sequences（已表达序列标志），已知的微RNA基因和预测的微RNA靶点（Supplementary Fig. 5）。但是我们在这个连锁不平衡区域中发现了一些高度保守的基因组片断，例如：一个849个碱基对组成的片段在全人类基因组中位列前0.026%高度保守片断（log odds （LOD）score=3480 by PhastCons27, Fig. 1b）。根据以前的报道。大多数稳定的基因片断均包含调节基因表达或转录的调节片断28，由此我们假设这些标记SNP与调节CDH10和CDH9的表达及其活性的基因功能性变异有关。

CDH10和CDH9在脑内的表达
由于CDH10和CDH9在非神经组织中表达水平低（Supplementary Figs 6和7），我们用原位杂交法测定它们的信使RNA在胎儿脑内的分布。发育19-20周的人胎脑，取多重矢状切面，与CDH10或CDH9的RNA探针进行原位杂交。对于CDH9的结果大部分是无意义的（在这个时间点上显示一致的低水平）。与此相反，在额叶皮层（自闭症的重要部位）CDH10表达丰富。这个表达模式与CNTNAP2（contactin-associated protein-like 2）相似29，CNTNAP2涉及自闭症已经得到确认1。这个结果与之前的CDH10在胎儿脑内高水平的结果一致30，与发育中的老鼠大脑前皮质层中Cdh10 的mRNA丰富相一致。
为了确定这些SNP是否与CDH10和CDH9的基因表达有关，我们对包含93例基因分型个体的大脑皮层组织的基因表达图谱的SNPExpress database32进行了分析。但是结果显示表2中所列的SNP与CDH9（P=0.92 for rs4307059）和CDH10（P=0.86 for rs4307059）的表达水平无关。这可能由于样本量太小，不足以鉴别出效应值；另一种可能是这种变异导致基因表达异常只存在于发育中的大脑；或者是这个变异位于一个未被确定的功能片断，如位于8q24的基因间区域的变异被认为与多种肿瘤有关33,34。

细胞黏附因子基因的途径分析
遗传学研究已经发现了一些神经元细胞黏附因子的基因，例如：NRXN1（neurexin 1）35,36, CNTNAP2（refs 37–39）和 PCDH10（protocadherin 10）40，是几个自闭症患者个体中潜在的基因异常。钙粘蛋白是一类数目众多的跨膜蛋白，在发育大脑中的细胞黏附和突触复合体的形成起作用41。鉴于前面描述的信息，我们在combined discovery组中发现其他被前1000个有意义的SNP标记的钙粘蛋白基因(Supplementary Table 4)。另外， SNP位于一些显著的自闭症相关候选基因座附近，包括CACNA1C (L type voltage-gated calcium channel), CNTNAP2, GRIK2 (glutamate receptor, ionotropic, kainate 2), NRXN1和NLGN4X，这些都是存在联系的依据(Supplementary Table 5)。这些证据表明细胞黏附分子是自闭症发病原因的一个潜在因素。
为了确定细胞黏附分子基因家族与自闭症的联系，我们应用两套途径对基因组数据分析。第一种方法：首先，我们将与SNP相重叠或者最近的基因通过Simes-adjusted P value42的方法总括他们的意义，接着，将单独的P值与总括的P值比较，将没有区别的基因的P值用非参数秩和检验。通过2个discovery组的联合P值，我们发现了25个钙粘蛋白基因与其他基因（P=0.02）相比具有更有意义的联系，然而当将这25个基因与8个neurexin家族基因(NRXN1 to NRXN3, CNTNAP1 to CNTNAP5)联合时，有一个明显增强的信号（P=0.004）。第二种方法：我们用分析病例对照研究数据的途径联系分析法分析ACC组43。通过多次混杂病例和对照，并且每次都重新计算所有的SNP的P值，通过这个方法用以确定SNP具有统计学意义而非偶然的偏差。我们确定这组钙粘蛋白基因与自闭症有关（permutation P=0.02），然而钙粘蛋白基因联合neurexin基因显示更强的相关性（permutation P=0.002）。我们的途径分析显示神经元细胞黏附分子也许与自闭症有关。

讨论
根据现在的遗传学研究所发现的神经元细胞黏附分子在自闭症的发病中起作用，越来越多的功能神经影像学研究支持自闭症患者的脑皮层沟通不良这一现象45，46。神经解剖学研究发现自闭症患者的额叶发育异常46，47。根据遗传学、解剖学以及功能影像学研究，自闭症与大脑区域的解剖和功能联系中断有极大关系48-50，由此，自闭症可能是一种神经联系中断综合症。在这次研究中，我们完成了对大量的自闭症患者及其家庭的遗传学分析，同时还分析了10000例以上的对照，所有的研究对象均为欧洲人种。我们确定并且重复了位于5p14.1上的与自闭症发病相关的广泛的遗传变异。除了CDH10和CDH9附近的潜在作用基因，途径关联分析进一步支持细胞黏附分子与自闭症易感性的相关性，说明这类基因中特定的遗传变异可能参与形成大脑的解剖结构和功能的联系，这导致了自闭症的临床表现。自闭症遗传的复杂性导致需要大量的样本才能揭示其遗传原因，我们的研究成功地应用了全基因组关联方法识别常见的易感性的等位基因，作为鉴定自闭症复杂的遗传结构的一部分。由于自闭症的遗传性病因可能与构成并修饰大脑内联系的神经生物学组件有关，我们同时运用了识别相关基因，遗传变异和基因途径，分析基因的表达以及结构和功能的影像学分析，通过这些方法测定受试者特定的遗传缺陷。结合表观遗传修饰和综合分析环境危险因素，综合信息可以提高我们对自闭症分子基础的理解，促进对自闭症的早期预防。

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注
附录信息请查看www.nature.com/nature中的收录的本文。

smzlsq

谢谢桥妈将俺未来得及完成的事给办了，叩谢！

chenbaobao

我总觉得如果是基因变异的原因,孩子生下来就应该是有问题的.但很多孩子包括我自己的孩子在三岁以前都是非常正常的,出现了所谓"倒退"的现象,这又如何解释?我和老公的家族里面从来没有一个人有精神方面的疾病.我也觉得至少出现倒退情况的孩子是由后天的环境造成的.我希望科学家的研究能够是在正确的方面上发现原因并研究出疗法,否则这将是一个无限期的等待.

小鱼篓

  作为一个为了帮孩子求治，内心早已伤痕累累的老家长，我认为：
  每个孩子的命运都掌握在父母的手里，尤其我们这些孩子。父母除了给了孩子生命，更由于父母的判断决定着孩子的未来。在这个鱼龙混杂的世界里，任何一种方法，因为经济利益的驱动，都会有夹杂或纯粹蒙骗的人。关键看家长了。我常想雪莲花长在悬崖绝壁上，长在雪山的顶上，能摘取雪莲花的人，决不是思前想后怕危险的人。当然，量力而行也很重要。总之，为自己的孩子多用脑判断吧。

秋爸爸

名师出高徒，谢谢桥家大门里的所有人，包括门徒。

36楼，1如果你孩子“在三岁以前都是非常正常的”，那就不是自闭症，诊断标准这样定的。2至于如何看自闭儿的所谓“倒退”，这里有过很多讨论。3真的倒退，也可以是完全遗传因素，这样的疾病例子很多。

youngmeme

看不到希望。是应该把注意力放到两个正常的小孩身上才对吧？放弃？？？好矛盾。

youngmeme

下面引用由[U]秋爸爸[/U]发表的内容：

名师出高徒，谢谢桥家大门里的所有人，包括门徒。

36楼，1如果你孩子“在三岁以前都是非常正常的”，那就不是自闭症，诊断标准这样定的。2至于如何看自闭儿的所谓“倒退”，这里有过很多讨论。3真的倒退...

真的是倒退，我的小孩也是。