神经科遗传性代谢缺陷病

鱼儿

神经科遗传性代谢缺陷病

第一节 概述

第l小节 遗传性代谢缺陷病的新生儿期症状

在新生儿期发病的遗传性代谢缺陷病的病情都甚严重，由于新生儿对疾病的反应能力不成熟，临床上呈现非特异性症状为主，如拒食、呕吐、腹泻、脱水、嗜眠、肌张力增高(或减低)、惊厥、呼吸窘迫等，易被误诊为颅内出血、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征或肺炎、脑炎、脑膜炎和败血症等感染性疾病。如患儿在宫内的生长发育和分娩过程中均属正常，娩出后未喂奶之前或出生后数小时至数日内亦无异常(无症状期)，但随着喂给奶类食物后立即或逐渐出现神经系统、消化系统和代谢紊乱的症状，并迅速恶化者，应当高度警惕遗传性代谢缺陷疾病的可能性。患儿的临床表现可以归纳为以下几方面。

　　【神经系统症状】神经系统症状是先天性代谢缺陷在新生儿期最先呈现的常见症状。不论是何种原发疾病，由中间或(和)旁路代谢产物累积的毒性作用所致者，患儿最先常表现为吸吮和喂养困难，继而出现呼吸异常或暂停、呃逆、心律缓慢、体温不升等，甚至进入昏迷；患儿肌张力常阵发增高，重症且可见角弓反张，或伴有拳击状或蹬踏状的肢体慢动作，亦有呈现躯干肌张力降低而肢体肌张力增高且伴有震颤或肌阵挛者，易被误认为惊厥。由于代谢障碍而致供能缺陷者则发病较早，神经系统症状轻重不一，以肌张力低下为主，但甚少嗜睡和昏迷，且大多呈现高乳酸血症和代谢性酸中毒。

　　新生儿惊厥主要见于产伤、缺氧和感染等情况，但它也是各种代谢缺陷的重要症状之一。维生素B6依赖症、非酮症性高甘氨酸血症(NKH)、亚硫酸盐氧化酶缺乏症(SO)和过氧化酶体病等常在起病初即出现惊厥，其他代谢缺陷病则多在病程晚期始出现；在新生儿期发病的各种有机酸尿症和尿素循环酶缺陷病则大都在伴有低血糖或已有昏迷时始出现惊厥。脑电图常可呈现棘波或棘慢综合波。

　　肌张力低下是新生儿期最常见的症状之一，多数是由于缺氧缺血性脑病和重症感染等非遗传性疾病所造成；或是由于非代谢性的遗传病，如遗传性神经肌肉病变和染色体畸变等所导致。少数先天性代谢缺陷病如先天性高乳酸血症、尿素循环酶缺陷、呼吸链功能障碍、NKH和过氧化酶体病等，亦常在嗜唾、昏迷、惊厥发作等情况时伴有肌张力降低。

　　【消化系统症状】拒食、呕吐、腹泻等颇为常见，这些症状常在进食后不久发生；持续黄疸伴生长迟缓者常见于crigler-Najjar综合征、α1-抗胰蛋白酶缺陷、过氧化酶体病、胆汁酸代谢障碍、C型Niemann-Pick病(慢性神经型)、Byler病等；脂肪酸氧化障碍和尿素循环酶缺陷者可呈现Reye综合症样症状；肝肿大伴有低血糖和惊厥发作者常提示(Ⅰ或Ⅲ型)糖原累积病和高胰岛素血症等；肝功能衰竭症状(黄疸、出血症状、转氨酶增高、腹水等)出现时应考虑半乳糖血症、Ⅰ型酪氨酸血症、果糖不耐症和呼吸链功能障碍等疾病；各种原因所造成的肝细胞功能衰竭时都可在临床上发生糖尿、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、高酪氨酸血症、高甲硫氨酸血症等情况，必须注意鉴别。

　　【循环系统症状】呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍、Ⅱ型糖原累积病(Pompe病)可发生心功能衰竭症状；心肌病变和心律异常尤多见于长链脂肪酸氧化障碍患儿。

　　【代谢紊乱的临床表现】一旦疑及遗传性代谢缺陷病，即应在对患儿进行一般支持治疗的同时，采集其治疗前后的尿液和血液标本，选择检测必要的项目。如患儿不治夭折，则应尽可能收集保存肝、肌、皮肤等标本供日后明确诊断使用。

　　(1)尿液　异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法(DNPH)测试，判断有无有机酸尿的可能。

　　(2)低血糖 新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；或伴有明显的重症酮中毒和其它代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性,应考虑以下情况：①内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏(垂体发育不全)、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症；②遗传性碳水化合物代谢缺陷，如 I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；③遗传性氨基酸代谢缺陷，如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、紫绀、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。

　　(3)高氨血症 除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。

　　(4)代谢性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒　代谢性酸中毒大多是由于细胞缺氧，或因低血糖造成的能量供应不足致使体内乳酸和其他酸性代谢产物累积所致。新生儿的肾功能不够成熟，极易受到酸性代谢产物累积的影响，当体内乙酰辅酶A的生成超过三羧酸循环的氧化能力时，乙酰辅酶A即还原成酮体，如丙酮、乙酰乙酸、3-羟基丁酸等，造成酮中毒和酮尿。

　　由于糖酵解过盛，或者由于缺氧和其他原因使丙酮酸不能正常氧化进入三羧酸循环时，乳酸即大量累积、发生乳酸酸中毒，且常伴有丙酮酸以及丙氨酸增高。在无重症感染或组织缺氧的情况下，血中乳酸含量增高(3～6mmol/L)常提示有机酸血症或高氨血症的可能，但如含量＞10mmol/L时，则大都由于缺氧所致。多种代谢缺陷病可以引起乳酸酸中毒，有些是家族性的，起病或急骤，或呈慢性反复发作。用同一标本同时检测血中乳酸(L)、丙酮酸(P)、3-羟基丁酸(3-OHB)和乙酰乙酸(AA)含量、测算L/P和3-OHB/AA的比值有助于诊断。

　　新生儿期重症代谢性酸、酮中毒的临床症状主要为呼吸变深、加快，带有酮味，并有嗜睡、烦躁、拒食、呕吐、脱水、惊厥和昏迷等表现。急性酸中毒易出现呼吸改变而误诊为肺炎；慢性酸中毒则除一般情况衰弱外并无特殊症状，直至代谢紊乱发展到高峰时才出现症状。如果酸中毒无明显外因可查，或与饮食密切相关，而治疗效果不佳时，即应考虑代谢缺陷病。枫糖尿症等各种有机酸尿症、尿素循环酶缺陷、非酮症性高甘氨酸血症等是新生儿期最常见的遗传性代谢缺陷；其次为脂肪酸氧化障碍、呼吸链功能障碍等。对怀疑为遗传性代谢缺陷病的患儿可根据其临床症状和实验室初步检查结果选择进一步的确诊方法。



第2小节 反复发作的遗传性代谢缺陷病的急性症状

约有1/3遗传性代谢缺陷患儿在经过数月至数年的无症状期后才发病，亦有晚至青春发育期或成人期始发病者，感染发热、摄食大量蛋白质食物等可能为发病诱因，患儿在两次发作间期可完全正常。

　　【昏迷】 昏迷是代谢缺陷病的常见症状，可区分为以下不同情况。

　　(1)无神经系统体征的昏迷 这是由于疾病造成的代谢性酸中毒，或(和)高氨血症，或(和)低血糖所导致的，通常无明显的神经系统体征，故有时与糖尿病所引发的酮症酸中毒不易鉴别。

　　(2)伴有惊厥发作神经系统症状或颅内高压的昏迷 通常代谢缺陷病除脑病症状外甚少出现其他神经系统征象，但少数有机酸尿症如甲基丙二酸尿症、丙酸血症、异戊酸血症等患儿在代谢极度紊乱时也可能出现急性锥体外系病变和皮层脊髓束被累及情况，呈现双侧苍白球和内囊受侵犯的神经征，易被误认为脑炎、中毒性脑病、脑血管病变甚或肿瘤等；必须加以鉴别的尚有晚发病的Ⅰ型戊二酸血症和线粒体脑病乳酸酸中毒卒中样发作综合征，尤其是患儿同时有酮中毒、酸中毒、高乳酸血症和高氨血症时。有些患儿在急性症状出现之前常有非特征性的先兆症状如持续食欲不佳、慢性呕吐、体重不增、发育迟缓、共济失调等。更应避免误诊。

　　(3)伴有肝肿大、肝功能受损的肝性昏迷 肝性昏迷伴有高乳酸血症时必须考虑呼吸链功能障碍、脂肪酸氧化障碍和尿素循环障碍；未及时诊断的肝豆状核变性患儿除各种神经系统症状外，亦可发生溶血性贫血和肝昏迷情况。

　　【共济失调发作】周期发作性共济失调和异常行为常见于有机酸血(尿)症，如枫糖尿症等，患儿同时具有酮、酸中毒和高血糖表现，与糖尿病的酮症酸中毒不易区别；晚发性高血氨症如鸟氨酸氨甲酰基转移酶部分缺乏症(OTC)患儿的高血氨症和肝功能受损程度轻微，故在急性共济失调发作时极易被误诊为癔病、精神分裂症或中毒等；伴有外周神经累及症状的急性共济失调发作则常见于丙酮酸脱氢酶缺乏症，患儿有轻度高乳酸血症，且L/P比值正常。

　　【代谢性酸中毒】儿科临床所见的代谢性酸中毒多数是由于感染、缺氧、重度脱水、饥饿或中毒等非遗传性疾病所致，必须首先予以鉴别。对不伴有阴离子间隙增高、高乳酸血症及低血糖的代谢性酸中毒患儿应首先考虑肾小管酸中毒；对伴有高乳酸血症、但无酮中毒的代谢性酸中毒则应鉴别丙酮酸脱氢酶缺乏和脂肪酸氧化缺陷。同时伴有酮中毒的代谢性酸中毒除最多见于糖尿病酮症酸中毒外，尚应根据血糖水平考虑先天性代谢缺陷病的可能性：糖代谢障碍者多伴有低血糖和高乳酸血症，且临床可见肝肿大；各种有机酸尿症的血糖可以低下或正常，且间隙发生酮中毒和高乳酸血症。

　　【高乳酸血症】正常情况下，血浆中乳酸和丙酮酸水平处于动态平衡状态，反映了细胞的氧化还原功能。循环衰竭、缺氧和其他造成细胞呼吸障碍的因素均可导致血中乳酸累积，临床上常见者如腹泻、脱水、重症感染或肝功能衰竭等。在排除了这些情况后，高乳酸血症，尤其是伴有酮中毒者常提示遗传性代谢缺陷的可能性，应予以识别：果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶缺陷患儿在饥饿状态或发生低血糖时血中乳酸水平甚高；相反，O、Ⅲ、Ⅵ型糖原累积病患儿则仅在进食后血乳酸水平增高；丙酮酸脱氢酶缺乏、 α-酮戊二酸脱氢酶缺乏和呼吸链功能障碍时，血乳酸水平亦在进食后达高峰；而丙酮酸羧化酶缺乏者在进食和饥饿时的血乳酸水平均增高。如用患儿空腹时和进食后的血标本同时检测乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸和乙酰乙酸，并测算其L/P、30HB/AA比值则更有助于上述诸病的鉴别诊断。

　　【低血糖】对发生低血糖症的患儿必须详细了解症状发作与饮食种类和时间的关系，同时还应检测是否伴有血乳酸增高和酮中毒；临床上必须注意鉴别有无脱水、肝功能衰竭、心脑疾病等情况。依据肝脏肿大与否可以将低血糖症分为两类。

　　(1)伴有肝脏肿大的低血糖发作 不论是何种疾病所造成的严重肝功能衰竭都极易发生低血糖症，但如仅有肝明显肿大而无明显肝功能受损者则大都属于先天性代谢缺陷病范畴。O、Ⅰ、Ⅲ型糖原累积病和果糖-1,6-磷酸酶缺乏是其中最多见者；遗传性Ⅰ型酪氨酸血症则除肝肿大和低血糖外尚有肝纤维化和肝硬化的表现；S-苷酰高半胱氨酸水解酶缺乏症患儿常有肝功能受损、智能发育障碍，低血糖症多在进食富含蛋白或甲硫氨酸的食物后发作，且同时有高甲硫氨酸血症存在；呼吸链功能障碍患儿亦可呈现肝功受损和低血糖症状。

　　(2)无肝脏肿大的低血糖发作 除新生儿外，无肝脏肿大的遗传性代谢缺陷病患儿大多数须在经过较长时间的饥饿后(＞8小时)始出现低血糖症状，脂肪酸氧化障碍患儿最为明显；如在进食后短时间即出现低血糖症状者则大多属高胰岛素血症或生长激素缺乏等内分泌紊乱疾病，特别是同时呈现脱水、低血压、低血钠者更应与肾上腺皮质功能低下相鉴别；当低血糖发作伴随酮中毒时，应考虑晚发型枫糖尿症等有机酸尿症和甘油激酶缺乏症，但必须与常在清晨发作的功能性酮症低血糖鉴别，后者无酸中毒并存；低血糖、酸中毒而不伴酮中毒者常提示3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏或脂肪酸氧化障碍。



第3小节 慢性、渐进性症状

许多晚发型先天性代谢缺陷在急性发作前常有一些隐袭的先兆症状，每易被误诊。这些症状大致可以分为以下3类。

　　1.消化系统症状 持久的食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻是最常见的消化系统症状，由此导致慢性营养障碍、体重不增、容易感染和骨质疏松等情况，免疫缺损亦可偶见。

　　2.神经系统症状 进行性精神运动发育迟缓、惊厥发作、感觉障碍以及其他中枢和外周神经功能异常均甚常见；部分进展缓慢的遗传性代谢缺陷患儿则常呈现进行性生长发育迟缓、喂养困难、肌张力低下、共济失调以及与外界交流困难等非特异性症状；上述症状与代谢缺陷所造成的生化紊乱之间无一定的联系，因此单从临床角度进行鉴别殊属不易。

　　3.肌肉症状 许多晚发型的尿素循环障碍和有机酸尿症等代谢缺陷病都可导致肌肉系统症状，肌力和肌张力低下，在新生儿期即出现的严重全身肌张力低下和进行性肌病极有可能为遗传性疾病，常见的有线粒体呼吸链功能障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化障碍、过氧化物酶体病、肌糖原累积病和某些溶酶体病等

鱼儿

第二节 氨基酸代谢障碍

　　　　第l小节 苯丙酮尿症

　　　　苯丙酮尿症(PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的常染色体隐性遗传病，其发病率随各民族而异，我国的发病率约为1/16500。

　　【发病机制】 苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要量为200～500mg，其中1/3供机体合成组织蛋白；2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH)的作用转化为酪氨酸，供合成甲状腺素、多巴胺、肾上腺素和黑色素等之用。在苯丙氨酸的羟化过程中，除了PAH之外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤(BH4)的参与，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸(GTP)，在其转化和再生过程中参与作用的酶有鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-PTS)、二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)和甲醇胺脱水酶(CD)等。 PAH、GTP-CH、6-PTS、DHPR和CD等酶的编码基因分别位于12q22～24.1、14q22.1～22.2、llq22.3～23.3、4p15.3和10q22，任一上述编码基因的突变都有可能导致相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸代谢发生紊乱。

　　本病按酶缺陷的不同可大致分为典型和BH4缺乏型两种。典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶所致。因此，苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，而在血、脑脊液、各种组织和尿液中浓度极度增高。这种高浓度的苯丙氨酸竞争性地阻抑脑细胞代谢所必需的酪氨酸、色氨酸和支链氨基酸等通过脑实质细胞质膜，使脑细胞不能正常合成神经递质；高浓度的苯丙氨酸还阻抑多核糖体的聚合，扰乱了脑组织中蛋白合成和髓鞘形成过程。由于酪氨酸来源减少，因而甲状腺素、肾上腺素和黑色素等的合成也不足。由于苯丙氨酸的大量累积，苯丙氨酸转氨基作用增强，产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。BH4缺乏型PKU是由于GTP-CH、6-PTS、CD或DHPR等酶缺乏所致；BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要的神经递质缺乏，加重神经系统的功能损伤。故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。

　　绝大多数本病患儿为典型PKU病例，仅约1～3%属BH4缺乏型，后者中约半数系6-PTS缺陷所致。

　　【临床表现】患儿初生时都正常，通常在3～6个月时出现症状，l岁时症状明显。

　　1.神经系统 在婴儿期逐渐出现智能发育落后，以认知发育障碍为主；可有多动、行为异常等，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。约1/4未经治疗的患儿随着年龄增长发生癫痫；智能明显落后，半数以上病例IQ＜35，仅5%患儿IQ＞68。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显；如不经治疗，常在幼儿期死亡。

　　2.外貌 患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。

　　3.其他 婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；患儿尿液和汗液因含有大量苯乙酸而有鼠尿臭味。

　　【诊断】本病为少数可治性遗传性代谢病之一，应力求早期确诊和治疗，俾其避免神经系统的不可逆性损伤。由于患儿在早期不出现症状，故诊断必须藉助实验室检测。

　　1.新生儿期筛查 新生儿在喂奶2～3日后，用厚滤纸采取其末梢血液数滴，晾干后即可寄往筛查实验室。目前大多数仍采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量法测定其苯丙氨酸浓度；亦可在苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色测定，其假阴性率较低。当血液苯丙氨酸含量＞0.24nmol/L(4mg/dl)，亦即两倍于正常参考值时，便应重复检查或采取静脉血进行苯丙氨酸和酪氨酸定量分析。通常，患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmol/L(20mg/dl)以上。

　　对疑似本病的年长儿，可用化学呈色法检测其尿中的苯丙酮酸，临床常用者有三氯化铁试验和2，4-二硝基苯肼试验，两者的特异性均欠佳，假阳性和假阴性均不少见，故仅可作为初筛。

　　2.血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析 血浆和尿液的氨基酸、有机酸分析不仅为本病提供生化学诊断依据，同时还可鉴别其他可能的氨基酸、尿有机酸代谢缺陷。可选用的方法有氨基酸自动分析仪、气相层析(GC)、高压液相层析(HPLC)或气-质联用等(GC-MS)。

　　3.四氢生物蝶呤负荷试验 由于BH4缺乏型PKU患儿的神经系统损害严重，且单纯饮食治疗效果不佳，故对每一例高苯丙氨酸血症患儿均应进行BH4负荷试验，以早期鉴别，采取必要的治疗措施。患儿在餐前30分钟按20mg/kg服用BH4，口服药片困难者，可在避光条件下用温水20ml将BH溶解后服用；在服前(0h)和服后4h、8h各采血一次，检测血浆苯丙氨酸浓度。典型PKU患儿血苯丙氨酸浓度在服用BH4前后无大改变，BH4缺乏型患儿在服用4小时后血浆苯丙氨酸即明显下降。如患儿已采用饮食疗法，且血浆苯丙氨酸水平降至＜0.4mmol/L者，可在服用BH4之前3小时按100mg给予苯丙氨酸口服；采血时间和评估方法同单一BH4负荷试验。

　　4.尿蝶呤分析 应用高压液相层析测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，可以鉴别各型PKU：PAH缺乏型患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；GTP- CH缺乏患儿的蝶呤总排出量减少，新蝶呤与生物蝶呤的比值正常；6-PTS缺乏患儿呈现新蝶呤排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤的比值增高；DHPR缺乏患儿则蝶呤总排出量增加，新蝶呤与生物蝶呤的比值降低。

　　5.酶学分析 PAH仅存在于肝细胞中，取材检测其活性比较困难；其他3种酶的活性都可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

　　6.基因诊断 对PAH和DHPR缺陷均可用DNA分析进行诊断，但由于基因的多态性众多，分析结果务须谨慎。

【治疗】对疑为本病的患儿在进行确诊期间即应开始正确治疗，以避免神经系统的不可逆性损伤。





　　　　第2小节 支链氨基酸代谢障碍

支链氨基酸(BCAA)是一组脂族中性氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。支链氨基酸是人体必需的氨基酸，由食物中摄人后，或被结合组成组织蛋白质，或被线粒体降解。支链氨基酸的降解途径需要一系列酶的参与：首先是由细胞质膜上的L运输系统将其转移到细胞内，由支链氨基酸氨基转移酶将亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸分别转化为各自的α-酮酸，即α酮异己酸(KIC)、α-酮-β-甲基戊酸(KMV)和α-酮异戊酸(KIV)，这些酮酸统称为支链酮酸(BCKA)，这一过程是可逆的；BCKA由线粒体膜上的运输系统转移人线粒体，经线粒体中的支链酮酸脱氢酶复合体分别转化为异戊酸辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A和异丁酰辅酶A；然后由各自的酰基辅酶A脱氢酶，即异戊酸辅酶A脱氢酶和α-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶，进一步催化降解。经过以上3个基本一致的转氨、脱羧和脱氢作用阶段后，这3种氨基酸的中间代谢产物即进入各自的代谢途径进一步降解。亮氨酸的终末产物为乙酰辅酶A和乙酰乙酸，因此是一个生酮氨基酸；缬氨酸最终成为琥珀酰辅酶A，故属生糖氨基酸；异亮氨酸则兼而有之，为生酮、生糖氨基酸。由于支链氨基酸氨基转移酶缺陷所致的高缬氨酸尿症和高亮-异亮氨酸血症均极罕见，迄今仅有少数病例报道，主要症状为生长发育迟滞，智能障碍和多动、惊厥等神经系统症状。本节主要叙述支链α酮酸脱氢酶缺陷症(枫糖尿症)。

　　枫糖尿症(MSUD) 是一种常染色体隐性遗传病，因患儿尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸，故带有枫糖浆的香甜气味而得名。根据各国对2680万活产新生儿筛查的资料，其发病率约为1/18.5万左右，在某些近亲通婚率高的地区或国家中，发病率较高。

　　【发病机制】支链氨基酸在氨基转移后所形成的α-支链酮酸(KIC、KMV、KIV)必须由线粒体中的支链α酮酸脱氢酶进一步催化脱羧，该酶是一个复合酶系统(BCKAD complex)，由脱羧酶(El，包括Elα、E1β两个亚单位)、二氢硫辛酰胺酰基转移酶(E2)和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)等4部分组成，它们的编码基因分别位于19q13.1～q13.2、6p21～p22、lp2l～3l和7q3l；其中E3还是人体内丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分。这一酶系统还需焦磷酸硫胺作为辅酶参与作用。任一上列基因的突变均会导致这一酶复合体的缺陷，造成各种不同类型的枫糖尿症。

　　酶缺陷造成的支链氨基酸代谢障碍使患儿神经系统中支链氨基酸增高；谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等明显下降；髓质脂类如脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足。患儿脑白质发生海绵状变化和髓鞘形成障碍，以大脑半球、胼胝体、齿状核周围和锥体束等处最为显著；由于急性代谢紊乱导致死亡的患儿大都有脑水肿发生。

　　【临床表现】本症分为5型，分述如下。

　　1.典型枫糖尿症 本型是最常见也是最严重的一型，其支链α-酮酸脱氢酶活力低于正常儿的2%。患儿出生时都正常,于生后第4～7天逐渐呈现嗜睡、不宁、哺乳困难、体重下降等症状；随即肌张力减低和增高交替出现，去大脑样痉挛性瘫痪、惊厥和昏迷等常见，病情进展迅速。与神经系统症状出现的同时即可闻得患儿尿液的枫糖浆味；部分患儿可伴有低血糖，酮、酸中毒，前囟饱满等。本型预后甚差，多数患儿于生后数月内死于反复发作的代谢紊乱或神经功能障碍，少数存活者亦都有智能落后、痉挛性瘫痪、皮质盲等神经系统伤残。

　　2.轻(或中间)型 本型患儿的酶活力约为正常人的3%～30%，血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高；尿液有过量支链酮酸排出。少数患儿可有酮症酸中毒等急性代谢紊乱情况发生；多数在婴儿期至学龄期前(5个月～7岁)时因智能落后或癫痫等就医时始获确诊。本型与硫胺有效型不易鉴别，临床可应用治疗试验帮助判断。

　　3.间隙型 患儿在出生后无症状，体格和智能发育正常，其酶活力约为正常人的5%～20%。通常在0.5～2岁时发病，亦有迟至成人期始发病者；大多由于感染、手术、摄入高蛋白饮食等因素诱发。发作时出现嗜睡、共济失调、行为改变、步态不稳，重症可有惊厥、昏迷、甚至死亡；同时尿液呈现枫糖浆味。患儿在发作间隙期血、尿生化检查亦属正常，少数可有智能低下。

　　4.硫胺有效型 本型患儿的酶活力约为正常人的30%～40%，其临床表现与中间型患儿类似。使用硫胺(维生素B1)治疗可使患儿临床症状好转、血尿生化改变恢复正常，剂量因人而异，自10～200mg/d不等，通常给予100～500mg/d，同时限制每日蛋白质摄人量，3周后可获明显疗效。

　　5.二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶(E3)缺乏型 本型极为罕见，其临床表现类似中间型，但由于E3亚单位的缺陷，患儿除支链α-酮酸脱氢酶活力低下外，其丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能亦受损，故伴有严重乳酸酸中毒。患儿在出生数月内通常不出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等。尿液中大量排出乳酸、丙酮酸、α-酮戊二酸、α-羟基异戊酸和α-羟基酮戊二酸等；由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓度亦增高。对本型患儿限制蛋白和脂肪摄人，应用大剂量硫胺素等治疗均不能奏效。

　　【实验室诊断】

　　1.新生儿期筛查 迄今已开展本病筛查的国家仍大多应用Guthrie细菌生长抑制法筛查本病，当血中亮氨酸浓度＞4mg/dl(305μmol/L)时，应进一步检测尿中支链酮酸排出量。目前，已有用配置有快原子轰击的双质仪(MS)对新生儿尿液进行筛查者。

　　2.生化常规检测 对临床拟诊患儿应进行电解质和血气分析，如有代谢性酸中毒和阴离子间隙增宽，应立即进行血和尿液的氨基酸和有机酸分析，可先用简单的2，4-二硝基苯肼试验测试尿中是否有酮酸存在。部分患儿在急性期可有低血糖情况。

　　3.氨基酸和有机酸分析 应用GC-MS对患儿的血、尿或脑脊液中氨基酸和有机酸的定量检测可供作确诊依据：①血中支链氨基酸和支链有机酸水平增高；②在急性期，血中α-酮异戊酸浓度增高，并大量排出于尿液中，α-酮异戊酸在尿液中形成α-羟异戊酸；③血中可检出本病特有的L-别异亮氨酸(L-alloisoleucine)，这是由于累积的异亮氨酸通过消旋作用以及α-酮-β-甲基戊酸经过酮-烯醇互变异构和转氨基作用而生成的特征性产物，由于其肾廓清率甚低，故在MSUD患儿中甚易检出，正常人在经过3～4天饥饿后、或有酮症酸中毒时其血中支链氨基酸亦会增高，但不会出现别异亮氨酸。

　　4.酶学检测 培养的成纤维细胞、淋巴母细胞可供检测支链酮酸脱氢酶复合体的活力。

　　5.DNA分析 对已知突变类型的家庭成员，可用PCR扩增DNA后用标记的寡核苷酸探针检测。

　　6.亮氨酸氧化测定 口服稳定同位素13C标记的亮氨酸60、90分钟后，定量测定呼出气体中13CO2可以检测机体氧化亮氡酸的功能状况,有助干杂合子的判定。



第3小节 赖氨酸代谢障碍

赖氨酸是人体必需的6碳碱性氨基酸，在大多数天然食物中的含量都比较高，由食物摄人人体的赖氨酸除用于合成蛋白质外，其过量部分在经过脱氨作用后进人三羧酸循环，进一步降解提供热量。赖氨酸代谢障碍导致的代谢性疾病有：家族性高赖氨酸血症、酵母氨酸尿症、高哌可酸血症(高六氢吡啶羧酸血症)等；还有少数原因不明的高赖氨酸血症和不伴有高赖氨酸血症的赖氨酸尿症则可能与碱性氨基酸转运系统缺陷有关。

　　赖氨酸有两条降解途径，酵母氨酸途径是其主要的降解途径：首先由一个双功能酶分子中的一个酶，即α-氨基己二酸半醛合成酶分子中的赖氨酸-酮戊二酸还原酶使L-赖氨酸分子的ε-氨基与α-酮戊二酸相结合，形成酵母氨酸；进而由合成酶的另一个功能酶，即酵母氨酸脱氢酶将酵母氨酸分裂成谷氨酸和α-氨基己二酸半醛，从而完成了其ε-氨基的转移过程；α-氨基己二酸半醛进一步被氧化成α-氨基己二酸；再经过转氨基作用形成α-酮己二酸；然后的脱羧基作用使之转变为戊二酰辅酶A、巴豆酰辅酶A，最后氧化成乙酰辅酶A进入三羧酸循环。由于遗传缺陷造成的在α-氨基己二酸远端代谢途径中的障碍(如α-酮己二酸血症、戊二酸血症等)属有机酸代谢缺陷。L-赖氨酸的次要降解途径是哌可酸途径，但人体内的D-赖氨酸则主要通过此途径降解：L-、D-赖氨酸首先通过α-酮-ε-氨基己酸阶段形成L-哌可酸；后者进一步被氧化成α-氨基己二酸半醛后参与酵母氨酸途径。脑组织中哌可酸途径甚为活跃，已知哌可酸可与γ-氨基丁酸(GABA)受体结合、参与神经递质的调控过程。

　　家族性高赖氨酸血症是赖氨酸代谢缺陷病中最多见的，患者大多因智能低下等神经系统症状进行病因探查时被发现，血浆赖氨酸水平超过680μmol/L；本病为常染色体隐性遗传病，家族中常有其他具有相同生化特征但无症状的成员，因此高赖氨酸血症与神经系统症状之间的关系迄未肯定。已有资料证实患家族性高赖氨酸血症的孕母娩出的新生儿血中赖氨酸水平虽较其母血中为高，却无任何症状。本病是由于α-氨基己二酸半醛合成酶缺陷所造成，该酶在人体中分布广泛，对发现的高赖氨酸血症患者可采用其一定量的培养皮肤成纤维细胞加入含有DL-[14C]赖氨酸的磷酸盐缓冲液中，在有氧条件下培养4小时，收集其排放的CO2，测定放射性即可判断其α-氨基己二酸半醛合成酶的活力。通常家族性高赖氨酸血症患者皮肤成纤维细胞释出的放射性CO2量仅为正常对照者的5%～10%。家族性高赖氨酸血症患者的赖氨酸一酮戊二酸还原酶和酵母氨酸脱氢酶均有缺陷，因此患者除血中赖氨酸增高外，尚有大量酵母氨酸自尿中排出(酵母氨酸尿症)，个别患者尿中酵母氨酸高于赖氨酸，说明其酵母氨酸脱氢酶的缺陷远较赖氨酸一酮戊二酸还原酶为严重，这有可能是家族性高赖氨酸血症的变异型。由于哌可酸途径降解赖氨酸的能力有限，血中赖氨酸增高时哌可酸亦可发生累积(高哌可酸血症)，常高达正常人的数倍以上(正常值2.1±1.61μmol/L)。

　　各种天然蛋白质都富含赖氨酸，因此必须采用低蛋白质饮食始能降低血浆中的赖氨酸含量。家族性高赖氨酸血症患者并不都有临床症状，是否采用饮食疗法亦因人而异。





　　　　第4小节 组氨酸代谢障碍

　　　　 组氨酸是生长发育快速的婴、幼儿期必需的氨基酸，其每日需要量约为35mg/kg，食物中缺乏时会使小儿氮潴留减少、体重增长缓慢和出现婴儿湿疹样皮肤损害。

　　组氨酸的降解是通过尿刊酸阶段转变成谷氨酸，由组氨酸酶、尿刊酸酶、咪唑啉酮丙酸水解酶组氨酸酶存在于肝细胞和皮肤组织中，尿刊酸酶仅限于肝细胞内，前者缺乏时造成组氨酸血症，后者则导致尿刊酸尿症，分述如下：

　　1.组氨酸血症 组氨酸酶的碥码基因(HAL)位于12q22～q24.1，该片段的缺失是导致组氨酸血症的主要原因，有少数患者亦可能是由于基因21外显子突变所造成的。组氨酸血症是比较多见的一种常染色体隐性遗传性代谢缺陷，对2000万新生儿群体筛查的资料表明本病的发病率为1/11000。

　　患儿症状轻重不一，以往在呈现智能低下等神经系统症状的小儿中，证实为组氨酸血症者约半数有语言障碍、1/3为智能低下；少数可见癫痫、小脑共济失调、脑积水、行为情绪障碍等；亦有伴有矮身材、骨龄落后、性早熟、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜和各种先天畸形等非神经系统损伤者。自70年代美国、日本等国家相继开展对组氨酸血症的新生儿期筛查后，发现本症患儿大都无临床症状，故目前大多认为本症是一种良性的代谢缺陷。高组氨酸血症本身可能会导致神经系统发育异常，但都曾有可使脑组织容易遭受其他宫内或围产期不良因素的损伤，这可能是组氨酸血症患儿神经系统损伤率远高于家族中非组氨酸血症小儿的原因。

　　患儿各种体液中组氨酸浓度显著增高：血液中常达290～l420μmol /L(4.5～22.Omg/d1)，为正常值70～12μmol/L(1.1～1.9mg/d1)的4～10倍；尿液中组氨酸的排出量约为正常人6～10倍，可高达27mmol/g肌酐(正常人＜2 mmol/g肌酐）；脑脊液中组氨酸为48～142μmol/L，为正常值13μmol/L的3倍以上。尿液中组氨酸的旁路代谢产物咪唑丙酮酸、咪唑乳酸和咪唑乙酸等明显增高，其中咪唑丙酮酸可高达2mmol/L，可使三氯化铁试验呈阳性反应。血液和皮肤组织中尿刊酸含量减少，常不能测出。组氨酸能促进丙氨酸在体内的合成过程，因此组氨酸血症患儿血液中丙氨酸含量也增高，而其他氨基酸均正常。

　　依据血、尿液中组氨酸含量增高和尿液中咪唑丙酮酸排出量增加即可肯定诊断。由于绝大多数患儿并无临床症状，故仅少数患儿需用低组氨酸(或低蛋白)饮食治疗；酶替代疗法正在研究中。

　　2.尿刊酸尿症 尿刊酸尿症是常染色体隐性遗传病，发病率为l/2 500000，本病是由于尿刊酸酶缺陷导致尿刊酸不能降解而由尿中大量排出，常高达正常人的lO～15倍。曾有4例智能、体格发育迟滞的小儿被确诊为尿刊酸尿症的报告，但嗣后通过新生儿筛查所诊断的尿刊酸尿症小儿的生长发育都正常，亦无神经系统损伤，故本病也是一种良性遗传病，毋需治疗。





第5小节 酪氨酸代谢障碍

　　人体所需的酪氨酸系由饮食或通过氧化苯丙氨酸获得，除供给合成蛋白质之用外，它还是多巴胺、肾上腺素和黑色素等物质的前体；多余的酪氨酸则通过其降解途径分解为二氧化碳和水。其代谢途径中各步骤酶的缺陷可导致多种临床表现不同的疾病

　　约30%的早产儿和10%的足月新生儿由于肝脏4-羟基苯丙酮酸二氧化酶发育不够成熟、可能发生暂时性的高酪氨酸血症，通常在减少饮食中蛋白质含量至每日1.5g/kg和投用维生素C后数周即可消失。重症肝病常造成酪氨酸代谢障碍，这是因为酪氨酸转氨酶，4-羟基苯丙酮酸二氧化酶和尿黑酸氧化酶等活力受损所致。

　　1.酪氨酸血症Ⅱ型 Ⅱ型酪氨酸血症系因酪氨酸转氨酶缺乏所致，甚为罕见。主要表现为眼、皮肤和神经系统异常，故又称为眼、皮肤型酪氨酸血症；因为Riehner及Hanhart在1938和1947年曾首先分别报导，故又称Richner Hanhart综合征。

　　本病是由位于16q22.1～q22.3的酪氨酸氨基转移酶（TAT）编码基因突变所造成，为常染色体隐性遗传性疾病。TAT仅在肝细胞浆中表达，酶缺陷时酪氨酸即在体内大量累积。酪氨酸的溶解度甚低，在角膜上皮细胞中形成结晶体，导致了细胞中溶酶体受损和细胞功能障碍，产生炎症反应；在上皮细胞中则破坏细胞的微结构。

　　通常在出生后一年内出现眼症状，双眼充血疼痛、畏光流泪、视力下降，症状时轻时重；检查可见结合膜炎症改变，角膜中央有树突状糜烂，病程久者可见角膜混浊、屈光异常、斜视、青光眼，甚至发生白内障、眼球震颤等。皮肤症状常在周岁以后出现，但亦有在新生儿期即出现者，以疼痛性皮肤角化斑为主，多见于掌跖部位，亦可发生在肘、膝、踝和足跟等处，可伴有多汗但无色素沉着。偶见疼痛可影响日常活动。约50%患儿伴有智能落后，少数可有行为问题、癫痫和小头畸形等，发生机制不详。

　　患儿血浆酪氨酸水平显著增高，可达370～3300/μmol/L(正常小儿参考值为19～119μmoL/L)；尿中酪氨酸代谢产物4-羟基苯丙酮酸(pHPP)、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯乙酸等的排出大量增加，这是因为血循环中大量酪氨酸累积会促使细胞线粒体中的天冬氨酸氨基转移酶活力亢进，将酪氨酸转化为pHPP所致。根据患儿临床表现和上述血、尿中氨基酸和有机酸检测，诊断即可成立，通常不必进行肝细胞中TAT的活性检查。

　　本病可用饮食疗法治疗，采用低苯丙氨酸、低酪氨酸奶方，使血浆酪氨酸浓度维持在600μmoL/L以下；治疗数周后即可使眼、皮肤病变好转；阿维A脂可使皮肤病变改善；也可在病程早期试用大剂量维生素B6(50～500mg/d)治疗。

　　2.酪氨酸血症Ⅰ型　酪氨酸血症Ⅰ型又名肝肾型酪氨酸血症，属常染色体隐性遗传，由Baber在1956年首先报道。

　　【病因和发病机制】本病是由于肝、肾组织缺乏延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）所致。FAH的编码基因位于15q23～q25，含有14个外显子，长约30～50Kb。酶缺乏时体内马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸以及由它们的旁路代谢途径生成的琥珀酰丙酮和琥珀酰乙酰乙酸发生累积。后两者与蛋白质的SH基结合可能是造成肝、肾功能损伤的主要原因；FAH缺陷时还使酪氨酸代谢途径中的4-羟基苯丙酮酸二氧化酶(pHPPD)活力降低，造成血中酪氨酸增高和尿中排出大量对-羟基苯丙酮酸及其衍生物，发生这种情况的机制尚不清楚。。

　　患儿体内异常累积的琥珀酰丙酮还具有强力抑制δ-氨基-γ酮戊酸脱水酶(δ-ALA dehydrase)活性的作用，影响到卟啉的合成代谢，可使患儿尿中大量排出δ-氨基-γ酮戊酸(δ-ALA)并出现间隙性卟啉病的临床症状。这类患儿肝细胞和红细胞中δ-氨基-γ酮戊酸脱水酶的活性明显减低；累积的琥珀酰丙酮还影响细胞生长、免疫功能和肾小管转运功能。

　　【病理】肝、肾明显肿大，肝细胞呈现脂肪变性，肝门脉区有淋巴细胞和浆细胞浸润，并见广泛纤维化。多数患儿有胰岛增生。

　　【临床表现】发病可急可缓。急性患儿病情发展迅速，在新生儿期发病者症状都较急骤，早期症状类似新生儿肝炎，如呕吐、腹泻、腹胀、嗜睡、生长迟缓、肝脾肿大、水肿、黄疸、贫血、血小板减少和出血症等，常在3～9个月内死于肝功能衰竭。慢性型通常在1岁以后发病，以生长发育迟缓，进行性肝硬化和肾小管功能受损症状如低磷血症性佝偻病、糖尿、蛋白尿以及氨基酸尿(Fanconi综合征)等为主，不少患儿常并发肝肿瘤。一般在lO岁以内死亡。

　　约40%患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象发生。在危象发生前常有轻微感染、食欲不振和呕吐等前驱症状，患儿活动减少且易激惹，随即迅速出现严重的疼痛性感觉异常，以双下肢为主，患儿常过度伸展躯干与颈部，如角弓反张状，以减轻疼痛；同时伴有自主神经异常症状，如血压增高、心动过速、肠麻痹等；约1/3患儿在危象发作时可出现肌张力降低，甚或瘫痪现象。少数患儿可发生呼吸肌麻痹而导致死亡。危象发作约持续 l～7天。患儿智能正常，神志清晰。

　　【实验室检查】

　　(1)贫血、血小板减少 白细胞减少，可能与脾功能亢进有关。

　　(2)肝功能受损 血清转氨酶正常或轻度异常，血清胆红素升高，血浆白蛋白降低，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ浓度降低。有些患儿血清α-FP增高。

　　(3)血清酪氨酸浓度增高，且常伴有高甲硫氨酸血症。有些患儿血清苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸和丙氨酸等亦可增高。

　　(4)尿液氨基酸排出量增高，以酪氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和组氨酸等为主，系因肾小管再吸收率降低所致。

　　(5)尿液中4-羟基丙酮酸 、4-羟基苯乳酸和4-羟基苯乙酸的排出量增加。少数患儿的δ-氨基-γ酮戊酸排出量明显增高并伴有腹痛发作和神经系统症状，酷似急性间隙性卟啉病。

　　【诊断】本病的临床症状甚易与果糖不耐症、果糖-l，6-二磷酸酶缺乏、半乳糖血症、糖原累积病和婴儿病毒性肝炎等症状混淆。尿液中琥珀酰丙酮定量和肝活检组织、红细胞或淋巴细胞中延胡索酰乙酰乙酸水解酶活性测定可作为确诊依据。

　　不少国家和地区已开展本病的新生儿期筛查，以往应用Guthrie方法测定血中酪氨酸，由于其诊断阈值不易确定，假阳性率甚高，故亦有同时检测其样品中的α-胎儿球蛋白或琥珀酰丙酮浓度以辅助诊断者；近年已有用血滴纸片检测δ-ALA脱水酶活力的取代方法。

　　【预后】多数为急性发病，本病预后不良，常在数月内死亡。慢性型患儿最终都发展成肝硬化，存活2年以上的患儿约有1/3左右并发肝肿瘤。

　　【产前诊断】可用三种方法进行产前诊断：①测定羊水中的琥珀酰丙酮含量，当羊水中含量＞60nmol/L时即为异常，在第12孕周即可诊断；②测定胎儿肝活检、羊水细胞或绒毛细胞中的FAH活力；③应用RFLPs检测FAH位点的多态性。

鱼儿

第6小节 非酮症性高甘氨酸血症

亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸为人体必需的支链氨基酸，通过转氨作用转变成为α-酮基支链有机酸，并经氧化脱羧形成支链酰基辅酶A产物。由支链酮酸脱氢酶缺乏引起的支链氨基酸和有机酸代谢障碍即枫糖尿症，已在上节描述。分别来源于亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的中间产物异戊酰辅酶A、α-甲基丁酰辅酶A和异丁酰辅酶A经不同途径进行降解代谢，这些代谢通路的缺陷导致10种代谢性疾病统称为支链有机酸尿症。丙酸血症和甲基丙二酸血症是由于丙酸代谢障碍，部分源于异亮氨酸和缬氨酸的分解代谢，但将另外描述。

　　源于亮氨酸的异戊酰辅酶A分解代谢障碍由4种遗传性酶缺陷引起，即①异戊酸血症，②单纯生物素无反应性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏，③3-甲基戊烯二酸尿症和④3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏。

　　胆固醇和类异戊二烯生物合成过程中因3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A代谢障碍引起的甲羟戊酸尿症亦属于支链有机酸尿症。线粒体乙酰乙酰基辅酶 A硫解酶缺乏导致源于异亮氨酸的α-甲基丁酰辅酶A分解代谢障碍。源于缬氨酸的异丁酰辅酶A分解代谢障碍有3种情况：即3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏、3-羟基异丁酸尿症和同时发生的3-羟基异丁酸、3-氨基异丁酸、3-羟基丙酸、β-丙氨酸和2-乙基-3-羟基丁酸尿症。另一种新的代谢缺陷表现为乙基丙二酸、异丁基甘氨酸和2-甲异丁基甘氨酸排泄量增高，可能是由于2-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶缺乏引起缬氨酸和异亮氨酸分解代谢障碍所致。

　　1． 异戊酸血症即异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏

　　【发病机制】Tanaka及其同事于1966年报告首例异戊酸血症，是应用气相色谱-质谱联用技术诊断的第一种遗传性有机酸病。迄今已报道60余例。异戊酸血症因患者体内异戊酸浓度升高而得名。正常血浆异戊酸浓度低于10μM，异戊酸血症病人血浆异戊酸浓度可为正常或有10倍增高(10～450μM)，但在急性发作期浓度高于正常的100～400倍(600～5000μM)。异戊酸具特?quot;汗脚"气味，在缓解期一般不明显，但在急性发作期十分显著。尿中异戊酸浓度明显低于血浆，排泄量为8～300μmol/d(正常低于2μmol/d)。

　　异戊酸血症的病因为异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏，导致异戊酰辅酶A及其代谢产物积聚。患者成纤维细胞线粒体中酶活性约为正常的0%～43%，残余酶活性与临床严重程度并不相关。异戊酸血症属常染色体隐性遗传，异戊酰辅酶A脱氢酶的基因定位于人染色体15q14～q 15。同一家族中可有急性新生儿期发病者或慢性间歇型患者，提示临床表型不一，部分是由非遗传因素所致。

　　【临床表现】已报道有两种不同的临床类型，约半数病人表现为急性严重的新生儿期疾病，而另一半病例表现为慢性间歇性发作。体外酶学检测均为相同的生化缺陷，即异戊酰辅酶A脱氢酶活性缺乏。

　　急性型婴儿在出生时正常，数天内(通常3～4天，但可早至生后第一天或迟至第14天)出现拒奶、呕吐，继而表现为脱水、倦怠和嗜睡。多有体温低下、震颤或颤搐、惊厥。常伴有因异戊酸增高引起的难闻的"汗脚"气味。代谢性酸中毒伴轻至中度酮尿，乳酸血症，显著高氨血症(200～1200μM)，以及低钙血症均较常见。典型病程为迅速出现青紫，继而昏迷、死亡。死亡原因可能是严重代谢性酸中毒、脑水肿、出血或继发性感染。已报道的急性型病例半数以上已死亡。随着诊断技术的提高和治疗手段改善，如甘氨酸和肉碱的使用等，预后好转。如病人在新生儿期存活，随后病程可转为慢性间歇型，其后发育可能正常。

　　慢性间歇型患者第一次临床发作通常在一岁以内，一般在上呼吸道感染或高蛋白饮食后发生。反复发作的症状包括呕吐、嗜睡，进展为昏迷。有酸中毒伴酮尿，以及特殊的"汗脚"气味等。限制蛋白质摄人和输注葡萄糖可缓解症状。其它伴随症状包括腹泻、血小板减少、中性白细胞减少和全血细胞减少，部分病例有脱发、高血糖。许多有机酸尿症病例可伴有高血糖症，且同一病例在不同次数发作时可有或无高血糖，可能与疾病本身性质无关，而是由于应激性激素反应所致。本型在婴儿期发作最为频繁，随年龄增长感染机会减低、蛋白质摄入减少而发作减少。多数慢性间歇型病例精神运动发育正常，但部分病例可有轻度甚或重度智能落后。许多病人对高蛋白食物产生自然厌恶。目前已能在第一次发作时进行生化诊断，早期诊断结合限制蛋白质摄人，以及使用甘氨酸和肉碱等，使患者正常发育的可能性大大提高。

　　【诊断】由于异戊酸血症的临床表现为许多有机酸尿症共有，其诊断有赖于有机酸分析。急性发作期的"汗脚"气味可能提示本病，但戊二酸尿症Ⅱ型因体内有丁酸、异丁酸、2-甲基丁酸和异戊酸积聚亦可有类似气味，需进行鉴别诊断。在缓解期通常没有气味，且发作时亦并非总能嗅到。新生儿或年长婴儿同时出现多种症状如拒奶、呕吐、嗜睡、昏迷、代谢性酸中毒、酮症、高氨血症、低钙血症、血小板减少、中性白细胞较少和全血细胞减少等，均应考虑到本病。血浆挥发性短链酸分析显示异戊酸增高而无其他短链酸增高应考虑异戊酸血症诊断，但检测比较困难，且不能诊断其他有机酸尿症。由于异戊酸血症患者均有尿中异戊酰甘氨酸增高，故通常采用尿非挥发性有机酸分析进行诊断及与其他有机酸尿症鉴别诊断。典型异戊酸血症患者急性期的尿有机酸谱为异戊酰甘氨酸极度增高，伴有显著3-羟基异戊酸增高，和其他代谢物如4-羟基异戊酸、甲基琥珀酸、3-羟基异庚酸、异戊酰谷氨酸、异戊酰葡萄糖醛酸、异戊酰丙氨酸和异戊酰肌氨酸明显增高。此外，非特异性乳酸、3-羟基丁酸和乙酰乙酸显著增高较为常见。在缓解期具有诊断意义的唯一有机酸增高为异戊酰甘氨酸。

　　高场质子磁共振(NMR)可直接检测小量尿样中的异戊酰甘氨酸，是一种颇有应用前景的快速诊断有机酸尿症的新方法。NMR对异戊酸血症的诊断尤有价值，因为异戊酸血症(无论病人是处于急性期或缓解期)是出现尿异戊酰甘氨酸极度增高的唯一疾病。

　　尿中肉碱酯分析可作为异戊酸血症的辅助诊断，酰基辅酶A类产物与相应酰基肉碱处于平衡状态，经尿中排泄。缓解期异戊酸血症病人尿中可检出少量异戊酰肉碱。口服L-肉碱l00mg/kg可使异戊酰肉碱排泄量增加至3200mmol/mole肌酐，提示服用肉碱可增加用酰基肉碱测定诊断异戊酸血症的可靠性。

　　异戊酸血症的生化诊断可用氚释放法或荧光法测定成纤维细胞中异戊酰辅酶A脱氢酶活性证实，但方法较为困难。用荧光法测定异戊酰辅酶A脱氢酶活性、或培养羊水细胞中[1-14C]异戊酸大分子标记、或用稳定性同位素稀释法测定羊水中异戊酰甘氨酸含量可对异戊酸血症进行产前诊断。

　　2.单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏

　　【发病机制】单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏对生物素治疗无反应，必须与生物素反应性多种羧化酶缺乏鉴别。后者是由于生物素代谢障碍，即生物素酶和全羧化酶合成酶缺乏，累及全部4种生物素依赖性羧化酶。所有这一类疾病均有3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏，尿中主要代谢产物为3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸。在多种羧化酶缺乏病例同时还伴有甲基枸橼酸和3-羟基丙酸少量增高，为丙酰辅酶A羧化酶缺乏的特征。因此单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏的诊断有赖于尿有机酸谱的定量分析，或成纤维细胞、白细胞酶学检查，以及血浆生物素酶测定，确定是否为单纯此酶缺乏或同时伴有其他羧化酶缺乏。目前本症已报道12例。

　　3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏的特征性异常代谢产物为3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸，尿排泄量极度增高，分别为460～5900mmol/mole肌酐和70～3700mmol/mole肌酐。其他异常产物可有2-氧戊二酸和3-甲基巴豆酰谷氨酸。病人有严重继发性血浆游离肉碱缺乏，且肉碱酯与游离肉碱比值显著增高，提示肉碱酯排泄异常，主要为3-羟基异戊酰肉碱。患者培养成纤维细胞中3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶活性显著降低，仅为正常的0%～2%，与生物素治疗无关，且其他羧化酶活性正常。此症属常染色体隐性遗传。

　　【临床表现】单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症患儿在第一次急性发作前生长发育多为正常。首次发作一般在生后第14至33个月，但可早至ll周或迟至5岁。临床表现类似于Reye综合征或3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症。通常在轻微感染后发生，有喂养困难、呕吐、嗜睡、呼吸暂停、肌张力低下或反射亢进，可有肌阵挛或惊厥。部分病例有中性白细胞增多，可能与感染或非特异性应激性肾上腺素释放有关。个别病例有脱发、心跳骤停、脑水肿、或 Reye综合征样脂肪肝。

　　典型实验室检查发现为严重低血糖(血糖低于lmM)、高氨血症、肝脏转氨酶活性增高、轻度代谢性酸中毒、中度酮尿等。血浆游离肉碱浓度极低，为0.7～5 μM(正常大于20μM)，且肉碱酯比例增高。少数病例可无临床症状。

　　【诊断】有典型有机酸尿症症状，尤其是表现为显著低血糖或Reye综合征者应考虑本病。尿中排泄大量3-羟基异戊酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸可诊断。这些有机酸的增高不应伴有多种羧化酶缺乏时出现的异戊酰甘氨酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟-3-甲基戊二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸和乳酸等。伴有酮症的病例可排出中等量的3-羟基丁酸和乙酰乙酸，可能有继发性二羧酸尿。任何原因引起的严重酮症均可导致3-羟基异戊酸中度增高(50～200mmol/mole肌酐，正常为l～20 mmol/mole肌酐)，但通常低于本症所见，且酮症不会产生继发性3-甲基巴豆酰甘氨酸增高。

　　最终确诊单纯性3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症，并排除多种羧化酶缺乏，应检测到病人白细胞中此酶活性降低，并与生物素治疗无关；或在不同生物素浓度培养条件下成纤维细胞中该酶活性降低，且其他羧化酶活性应正常。因杂合子酶活性通常在正常范围内，故不能靠白细胞或培养成纤维细胞中酶活性测定检出。通过稳定同位素稀释法测定羊水中增高的3-羟基异戊酸浓度，以及测定绒膜绒毛标本或培养羊水细胞中3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶活性可进行产前诊断。

　　3.3-甲基戊烯二酸尿症即3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶缺乏

　　【发病机制】目前仅报道来自两个家庭的3例因3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶缺乏引起的3-甲基戊烯二酸尿症。病人主要异常尿排泄产物为3-甲基戊烯二酸，约500～1000 mmol/mole肌酐，3-羟基异戊酸排出量亦增加，约为150～250mmol/mole肌酐，另有很少量3-甲基异戊酸排出。此三种异常代谢产物平行改变，高蛋白质饮食或空腹时排泄量加倍，低蛋白饮食时排泄量减半，应用100mg/kg亮氨酸刺激时排泄量3倍增加。患者成纤维细胞和成淋巴细胞中3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶不同程度降低。由于3例病人均为男性，提示可能为X-性联隐性遗传疾病，但不能排除为常染色体隐性遗传。

　　另有两种类型的3-甲基戊烯二酸尿症，其3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶活性正常。一类为X-性联隐性遗传性心肌病伴中性粒细胞减少、生长落后和3-甲基戊烯二酸尿症，已报道20余例。其尿3-甲基戊烯二酸和3-甲基异戊酸排出量明显增加。多数病人有2-乙基-3-羟基丙酸排泄中量增高，但无3-羟基异戊酸排出量增加。其酶缺陷尚不清楚。尿3-甲基戊烯二酸和3-甲基异戊酸排出量不受饮食蛋白改变或亮氨酸刺激影响，提示这些有机酸并非来源于亮氨酸。有人认为其3-甲基戊烯二酸可能来源于胆固醇生物合成障碍后的中间代谢产物。另一类为所谓"非特异性"3-甲基戊烯二酸尿症，已报道15例病人，临床特征包括新生儿高氨血症、严重精神运动性发育迟缓、小头畸形、强直阵挛、肌张力低下或增高。其代谢缺陷可能与线粒体能量代谢障碍有关。此症属常染色体隐性遗传。尚无有效治疗方法。

　　【临床表现】迄今仅报道来至两个家庭中的3例病人。其中兄弟二人仅以语言发育迟缓为症状，分别在5岁和7岁时诊断。一人曾在1岁时昏迷一天，两岁时有轻度精神运动发育延缓。空腹18小时后仅有一人出现低血糖和代偿性代谢性酸中毒。另一男性病例在生后4月时诊断，表现为支气管炎、轻度高氯性酸中毒和胃食道返流。

　　【诊断】临床表现无特异性。尿有机酸定量分析发现大量3-甲基戊烯二酸可作出诊断。此外可有3-羟基异戊酸、很少量3-甲基异戊酸和正常排出的3-羟-3-甲基戊二酸。3-甲基戊烯二酸尿症病人但无3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶缺乏者，尿中3-甲基戊烯二酸和3-甲基戊二酸排出量增加，但无3-羟基异戊酸排出增加。准确鉴别诊断这些病人需测定白细胞或培养成纤维细胞中3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶活性，但酶活性测定亦不能肯定检出杂合子。应用气相色谱一质谱联用技术测定羊水中3-羟基异戊酸和3-甲基戊烯二酸可进行产前诊断。正常羊水细胞中可测出3-甲基戊烯二酸单酰辅酶A水化酶活性，故应可利用测定此酶活性进行产前诊断。

　　4.3-羟-3-甲基戊二酸尿症即3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏

　　【发病机制】自1976年以来已报道40余例3-羟-3-甲基戊二酸尿症，此病似在阿拉伯人群中多见，但其他人种中亦有。患者成纤维细胞、白细胞或肝脏中3-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏，活性仅为正常的1%～5%。部分3-羟-3-甲基戊二酸尿症病人3-羟-3-基戊二酰辅酶A裂解酶活性正常，伴有高氨血症，为氨甲酰磷酸合成酶缺乏所致。本症属常染色体隐性遗传，为单基因缺陷病。其人类cDNA已被克隆，Northem转印检测人成纤维细胞或肝组织显示为单一1.7kb的mRNA带。

　　【临床表现】发病年龄分布呈双峰状，约30%在生后2～5天发病，60%在生后3～11月，但可迟至15岁。所有病人均有严重代谢性酸中毒，约90%病例有严重低血糖。约2/3病人表现为呕吐，1/3为肌张力低下，2/5出现嗜睡，部分病例发展为昏迷。约10%病例在急性发作期有惊厥。因酮体产生需要3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶，故此症病人无明显酮症。半数病人可有严重高氨血症、肝大伴血转氨酶增高。20%病例死亡。可有大头或小头畸形。CI检查异常包括脑萎缩、白质密度减低，可能与低血糖发作有关。大部分病例发育正常。许多病人最初被诊断为Reye综合征或Reye样综合征。

　　【诊断】新生儿和婴儿出现类似Reye综合征表现，意识模糊、强直体位，呼吸急促，呕吐，低血糖，高氨血症，肝大，血转氨酶增高但不伴有酮症等，应考虑到本症的可能。诊断的第一步是进行尿有机酸分析，其特征为3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸和3-甲基戊二酸增高，在急性发作期主要表现为前3种有机酸显著增高，而缓解期则仅以3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸升高明显。严重酸中毒时可有戊二酸和己二酸的明显升高，但此时不伴有尿3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸增多，可排除戊二酸尿症。急性期可伴或不伴有3-甲基巴豆酰甘氨酸升高，但缓解期正常。二维NMR可检测尿3-羟基异戊酸、3-甲基戊烯二酸和3-羟-3-甲基戊二酸，有助于快速诊断。仅凭尿代谢产物增高不能确诊3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏，而必须直接检测出白细胞或成纤维细中的酶缺陷。

　　3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏的杂合子可通过测定白细胞、淋巴细胞或成纤维细胞中酶的活性检出，其酶活性介于正常与纯合子之间，但部分杂合子酶活性无明显降低。在妊娠23周至分娩时检测出孕母尿中3-羟-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸和3-甲基戊二酸增高，可进行产前诊断，其中以3-甲基戊烯二酸增高最为明显，约为140mmol/mole肌酐。目前不能确定在妊娠期何时测定尿代谢产物进行产前诊断比较可靠，测定羊水中代谢产物较为准确。测定培养羊水细胞、绒膜绒毛标本或培养绒膜绒毛成纤维细胞中酶活性亦可进行早期产前诊断。

　　5.甲羟戊酸尿症即甲羟戊酸激酶缺乏

　　【发病机制】现已报道1l例甲羟戊酸尿症。本症为胆固醇和类异戊二烯生物合成障碍所致，但其最初底物为亮氨酸分解代谢线粒体途径中间产物3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A，故仍归为支链有机酸尿症。在胆固醇生物合成途径的第二步，甲羟戊酸激酶催化甲羟戊酸的5-羟基基团与ATP磷酸化形成3-R-甲羟戊酸-5-磷酸。本症最显著的生化异常为尿中甲羟戊酸排泄极度增高，正常儿童尿排泄量低于0.3mmol/mole肌酐。重症病人尿甲羟戊酸排泄量为3 000～56000mmoL/mole肌酐，或为正常的20000～200000倍。轻型病例尿中排泄量为900～1700mmol，但仍为正常的3000～6000倍。其他支链有机酸尿症多由于分解代谢途径障碍，在急性期尿中代谢产物大量排出同时伴有酸中毒，而甲羟戊酸尿症是由于合成代谢通路障碍，故病人尿中甲羟戊酸排泄量相当稳定。由于缺少终末合成产物对3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的反馈抑制，甲羟戊酸产生增加并大量经肾脏排出。重型病人血浆甲羟戊酸水平显著增高，达38～542μM，而正常水平低于0.04μM。尽管甲羟戊酸水平1000～13000倍于正常，但其绝对浓度尚不至于引起代谢性酸中毒。本症病例尿中未检出甲羟戊酸以外的其它异常代谢产物，提示其未经进一步代谢而被肾脏迅速清除。

　　患者成纤维细胞、淋巴细胞和淋巴母细胞溶解物中甲羟戊酸-5-磷酸和甲羟戊酸-5-焦磷酸合成显著减少，提示甲羟戊酸激酶缺乏。病人甲羟戊酸激酶残余活性为正常的1%～15%，但残余酶活性与临床严重程度无关。杂合子成纤维细胞和淋巴母细胞中甲羟戊酸激酶活性介于正常与病人之间。病人血胆固醇水平正常，表明其胆固醇合成未受显著影响。甲羟戊酸尿症属常染色体隐性遗传，人甲羟戊酸激酶cDNA已被克隆，编码一个396个氨基酸，42.45kDa的蛋白质，基因定位在12号染色体。在一例甲羟戊酸尿症杂合子检测到在902号核苷酸发生单个碱基替换（A→C），使编码氨基酸由精氨酸转变成苏氨酸，但在其他病例中未检测到此变异。

　　【临床表现】甲羟戊酸尿症临床异质性明显，可为严重致死性疾病或仅有轻微症状。多数病人有严重生长发育不良、精神运动性迟缓、肌张力低下和反复发作的高热伴有皮疹、呕吐或腹泻等。约半数病人有共济失调、脑萎缩、脾大和特殊面容，包括长头畸形、三角面容、眼下斜、耳位低下且大而后翻。三例病人有白内障。有三例病人分别于6月、21月和4岁夭折。一例轻症病人有肌张力低下、小脑共济失调、肌肉发育不良和肌酸激酶升高。临床严重程度似乎与尿中甲羟戊酸排泄增高程度相关。

　　由于肾脏对甲羟戊酸的高廓清率，故虽有大量甲羟戊酸产生但不至于发生代谢性酸中毒。病人无乳酸血症和肌肉线粒体异常。本病原发缺陷为类异戊二烯和胆固醇生物合成障碍，但患者血清胆固醇水平一般为正常或稍低，类固醇类水平亦正常。

　　【诊断】临床表现包括生长发育不良、贫血、胃肠道病变、肝脾大、精神运动性迟缓、肌张力低下、共济失调、白内障和特殊面容等提示甲羟戊酸尿症的可能性。尿有机酸分析见极大量甲羟戊酸可进行诊断。由于所形成的酸和内酯之间可相互转换，甲羟戊酸的准确定量比较困难，最好应用稳定同位素稀释CC-MS测定。病人尿中甲羟戊酸排泄量为900～6000mmol/mole肌酐，而正常排泄低于0.3mmol/mole肌酐。因部分甲羟戊酸尿症病人可能有代谢通路中其它两种酶的缺陷，即甲羟戊酸-4-磷酸激酶和甲羟戊酸-5-磷酸脱羧酶，故确定诊断需测定成纤维细胞或淋巴细胞中甲羟戊酸激酶活性。

　　杂合子亦可通过测定成纤维细胞或淋巴细胞中甲羟戊酸激酶活性检出，其活性低于正常的80%。应用稳定同位素稀释法测定羊水中甲羟戊酸可对本症进行产前诊断。一例患病胎儿在孕16周时羊水甲羟戊酸浓度较正常升高3000倍，达272μM。检测培养羊水细胞中甲羟戊酸激酶缺乏亦可用于产前诊断。

　　6.线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏

　　【发病机制】又称β-酮硫解酶缺乏 。自1971年报告首例2-甲基乙酰乙酸尿症和2-甲-3-羟基丁酸尿症以来，本症已报道20余例。其他种类硫解酶缺乏和引起酮症的原因包括胞浆乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏、琥珀酰辅酶A：3-酮酸辅酶A转化酶缺乏、过氧化酶体3-氧酰辅酶A硫解酶缺乏和线粒体3-氧酰辅酶A硫解酶缺乏。

　　线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症病人尿有机酸谱和排泄量变异较大，某些代谢产物很难用常规有机酸分析定量，因此尿有机酸分析所得信息常常是不完整的。最具特征性的尿代谢产物增高为2-甲-3-羟基丁酸，通常伴有2-甲基乙酰乙酸及其脱羧产物2-丁酮。尽管2-甲基乙酰乙酸是本症缺陷酶的底物，但往往并非升高最明显的代谢产物，而其还原性产物2-甲-3-羟基丁酸升高更为显著。多数病人伴有巴豆酰甘氨酸增高，这是由于2-甲-3-羟基丁酰辅酶 A积聚，后者与其脱水形式，巴豆酰辅酶A处于平衡状态，而巴豆酰辅酶A是甘氨酸N一酰化酶的底物，形成巴豆酰甘氨酸。这些异亮氨酸的代谢产物在急性发作期排泄升高，伴有乙酰乙酸和3-羟基丁酸的升高。线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶亦参与乙酰乙酰辅酶A的代谢，在急性期2-甲基乙酰乙酰基辅酶A显著增高，可与乙酰乙酰辅酶A竞争性与酶结合，大大降低乙酰乙酰辅酶A的代谢，导致乙酰乙酸及其还原产物3-羟基丁酸的升高。在缓解期，2-甲基乙酰乙酰基辅酶A积聚较少，3-酮酰辅酶A活性尚足以维持乙酰乙酰辅酶A正常代谢，不致引起乙酰乙酸和3-羟基丁酸的升高。酮症期间伴有二羧酸如己二酸的升高。急性期2-甲基乙酰乙酸和乙酰乙酸排出增高可产生甜味。

　　正常情况下2-甲-3-羟基丁酸排泄量为1～9mmoI/mole肌酐，在任何原因引起酮症时可达200mmol/mole肌酐。乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症病人间歇期2-甲-3-羟基丁酸排泄量为200～1000mmol/mole肌酐，而在急性分解代谢期摄入高蛋白饮食或进行异亮氨酸刺激试验时可高达l000～14400mmol/mole肌酐。轻型病人尿中排泄量可为正常，在发作期或刺激时仍在正常范围或高达300mmol/mole肌酐。2-甲基乙酰乙酸的排泄量通常为2-甲-3-羟基丁酸的1/10～1/4，轻型病人可检测不到。

　　病人培养成纤维细胞[U-14C]异亮氨酸氧化为14C02低于正常的50%，提示线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏。患者线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶活性为正常的2%～32%。本症遗传方式为常染色体隐性遗传。人类线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶cDNA已被克隆，荧光原位杂交法基因定位于染色体11q22.3～q23.1。基因组DNA亦被克隆，约为27kb，含有12个外显子和11个内显子。基因突变导致酶活性降低。

　　【临床表现】线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症的临床表现变异较大，可为婴儿期反复发作的分解代谢危象，或至成人期仍无症状。最常见的表现为生长发育障碍，间歇发作的严重代谢性酸中毒，酮症伴有呕吐(常有吐血)，腹泻(常有血便)，在上呼吸道、胃肠道感染或蛋白摄人过多后发生昏迷。首次症状通常在1～2岁间出现，每隔数月发作。一例病人在8岁时死于充血性心力衰竭。急性发作一般可在静脉输注葡萄糖后缓解，可不至留有永久性损害，但有病例出现发育迟缓或智力障碍。多数病人接受适度的异亮氨酸饮食并避免空腹，可显著减少或消除严重发作。有报道数例病人在6～7岁时开始出现严重头痛，两例病人有共济失调。本症病人如能在第一次发作时迅速纠正酸中毒和酮症并适当限制蛋白摄人，生长和发育预后较好。

　　【诊断】儿童期出现反复发作的严重酮症和酸中毒但无慢性酮症。严重病例经尿有机酸分析较易诊断，尿中可有大量2-甲-3-羟基丁酸，2-甲基乙酰乙酸,丁酮和巴豆酰甘氨酸，但部分病人仅有微量2-甲-3-羟基丁酸排出，可无丁酮和巴豆酰甘氨酸。任何原因引起酮症发作时尿中2-甲-3-羟基丁酸排泄量均可高达200mmol/mole肌酐，故伴酮症时不能凭仅有2-甲-3-羟基丁酸而诊断线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症。2-甲基乙酰乙酸增高亦可继发于任何原因引起的酮症。在酮症发作间歇期有持续性2-甲-3-羟基丁酸或2-甲基乙酰乙酸排出增高应高度怀疑线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症。轻型病例在发作期或间歇期常规尿有机酸分析均不能检出任何异常代谢产物，这些病人可在口服异亮氨酸lOOmg/kg进行诊断，刺激试验后巴豆酰甘氨酸排泄增高提示本症。异亮氨酸刺激后2-甲基乙酰乙酸及其脱羧产物2-丁酮排泄总量增高对诊断更具有特异性。值得注意的是线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症时出现的异常代谢产物亦可见于丙酸血症或甲基丙二酸血症 ，但后两种疾病时可同时有线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶参与催化产生的代谢产物3-羟基戊酸或2-甲-3-羟基戊酸等可资鉴别。确定诊断及杂合子检出应测定成纤维细胞或白细胞中特定硫解酶活性。测定培养羊水细胞或绒膜绒毛细胞中线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶活性可以进行产前诊断。

　　7.3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏

　　【发病机制】迄今仅报道l例病人。本症虽为缬氨酸代谢异常，但并无异常氨基酸排泄，因积聚的中间代谢产物与半胱氨酸衍生物反应形成异常巯基氨基酸。尿高压电泳或薄层层析可检出两种异常氨基酸，即S-(2-羧丙基)-半胱氨酸和S-(2-羧丙基)-半胱胺。前者在正常儿童尿中可有微量。3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏症病人组织中两种化合物水平均为1～lOnmol/g。病人成纤维细胞可由[35S]半胱氨酸[或14C]缬氨酸产生标记的S-(2-羧丙基)-半胱氨酸和S-(2-羧丙基)-半胱胺，且病人成纤维细胞由[2-14C]缬氨酸氧化成14C02显著降低，提示缬氨酸分解代谢障碍。巴豆酸酶缺陷亦可导致甲基丙烯酰辅酶A积聚和异常巯基氨基酸，但同时应伴有巴豆酸增高。本症病人肝脏和成纤维细胞中巴豆酸酶活性正常，3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶严重缺乏，肝脏和成纤维细胞中酶活性分别为正常的4%和25%。患者父母亲成纤维细胞中酶活性为正常的40～45%。本症属常染色体隐性遗传，患者父母亲为杂合子。

　　【临床表现】报道1例为男性婴儿，出生时有面部畸形，喂养困难，生长发育迟缓，运动发育障碍，肌张力低下，神经系统发育严重落后，患儿3个月时死亡。其它病症包括脊柱异常，Fallot四联症、脑扣带回和胼胝体发育不全。先天性畸形是否因甲基丙烯酰辅酶 A生化代谢异常所致尚不清楚，但甲基丙烯酸酯可导致鼠畸形。

　　【诊断】婴儿有面部、骨骼和心脏畸形应考虑到本症。患者无酸中毒或异常有机酸排出，但用高压电泳或薄层层析可检出两种异常氨基酸。正常儿童尿中可有微量S-(2-羧丙基)-半胱氨酸，但其大量排出和出现S-(2-羧丙基)-半胱胺则为3-羟基异丁酰辅酶 A脱酰酶缺乏所特有。检测培养成纤维细胞中3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏可确定诊断和检出杂合子。正常培养羊水细胞中可检测到该酶活性，应可能进行产前诊断。

　　8. 3-羟氨基异丁酸尿症

　　【发病机制】已报道6例3-羟基异丁酸尿症病人，提示可能为3-羟基异丁酸脱氢酶缺乏，或为甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏。病人尿中3-羟基异丁酸排出增高，为60～390 mmoL/mole肌酐。一例病人尿中检出3-羟基丙酸，2-乙基-3-羟基丙酸(乙基氢丙烯酸)和3-羟基异戊酸。5例病人尿中乳酸显著增高。所有病人血浆或尿中均无3-氨基丙酸(β-丙氨酸)和3-氨基异丁酸。病人血浆游离肉碱水平降低，酯化肉碱与游离肉碱比值增高。缬氨酸负荷试验后尿中3-羟基异丁酸增高至1100～2800mmol/mole肌酐，尿中检测不到甲基丙二酸半醛。一例病人在缬氨酸负荷试验后出现嗜睡、呕吐，尿中排出大量3-羟基异丁酸和乳酸。

　　本症酶缺陷尚未肯定，可能为3-羟基异丁酸脱氢酶，亦可能为甲基丙二酸半醛脱氢酶，但尿中无相应半醛经脱氨作用形成的3-氨基丙酸和3-氨基异丁酸排出增高，提示甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏可能性不大。从一对孪生病人成纤维细胞中检测出3-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶、甲酰辅酶A水合酶、3-羟基异丁酸脱氢酶和甲基丙二酸半醛脱氢酶活性均为正常，提示此类缬氨酸代谢缺陷不表现在成纤维细胞。本症遗传方式尚未确定，报道6例病人中3例为男性，另3例报道未提及性别。

　　【临床表现】一例病人表现有先天畸形，严重酸中毒和肌张力低下。另一例有特殊面容，为小三角形脸，人中过长，小耳和低耳位。双侧通贯手，小指弯曲，双侧第二、三趾并趾。生长发育障碍，有反复发作的呕吐、乳酸酸中毒、酮症酸中毒和脱水。该病人在10岁时智力正常。一对双胞胎病人在生后5个月出现婴儿阵挛，其中一个在4岁时死于流感后惊厥、发热、弥漫性血管内凝血。另一个有脑病、小头畸形和偶发惊厥。另外一对男性双胞胎病人有先天性脑发育不良和脑钙化。面容畸形包括三角形脸、前额斜短、长人中、磨牙发育不良和下颌过小。双侧第4、5趾弯曲。该对病人均有肌张力低下、肢体活动障碍，无吸吮反射。分别于生后第4和第18天死于呼吸衰竭。

　　【诊断】婴儿有特殊面容、脑发育不良、先天畸形、肌张力低下、生长发育障碍、乳酸血症，或间歇发作的酸中毒、酮症、呕吐等均应考虑到3羟基异丁酸尿症。任何原因引起的酮症均可导致尿中非特异性3-羟基异丁酸增高至2500mmol/mole肌酐，因此在酮症期间不能诊断3-羟基异丁酸尿症。病人无酮症时尿中3-羟基异丁酸排泄增高至60～390mmol/mole肌酐提示本症。病人可同时有尿乳酸或其它3-羟基有机酸排泄增多，但不应有3-氨基丙酸和3-氨基异丁酸排出。缬氨酸负荷试验可使3-羟基异丁酸排出增多，但严重加重临床症状。在患病双胞胎羊水中检测到3-羟基异丁酸高达7μM，故应可能进行产前诊断。

　　9.3-羟基丙酸、3-氨基丙酸、3-羟基异丁酸和3-氨基异丁酸尿症。

　　【发病机制】报道一例儿童尿中排泄3-羟基丙酸、3-氨基丙酸、3-羟基异丁酸和3-氨基异丁酸，提示可能为甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏。该患儿在新生儿筛查时发现有高氨血症，并持续在l000μM以上，伴有其它羟基和氨基有机酸排泄增高，如3-氨基丙酸、3-羟基丙酸、3-氨基异丁酸、3-羟基异丁酸，和2-乙基-3-羟基丙酸，但检测不到2-乙基-3-氨基丙酸。血浆3-氨基异丁酸显著增高至30μM，血浆3-氨基丙酸水平为6μM。酶学研究结果未见报道，从异常代谢产物分析似与作用于丙二酸半醛、甲基丙二酸半醛和乙基丙二酸半醛的脱氢酶缺乏有关。本症遗传方式亦不清楚。

　　【临床表现】该男性患儿在生后3周和9月时出现腹泻和呕吐。出生3周后开始予以低甲硫氨酸饮食直至3岁，4岁时在正常饮食情况下发育正常，进行甲硫氨酸负荷试验无临床反应。

　　【诊断】无与本症生化异常密切相关的临床表现。尿中检测到β-丙氨酸、3-氨基异丁酸、3-羟基丙酸、3-羟基异丁酸和2-乙基-3-羟基丙酸增高可作出诊断。

　　【治疗】无特殊治疗。唯一患儿无明显临床症状。

　　10.2-甲基支链酰基辅酶A脱氢酶缺乏

　　【发病机制】已报道4例意大利裔病人(无亲缘关系)。异常代谢产物排泄形式提示为缬氨酸和异亮氨酸分解代谢过程中2-甲基支链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏。患者尿中乙基丙二酸排泄量为60～900mmol/mole肌酐，异丁酰甘氨酸为80～160mmol。另有中等量甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸排出。尿中异丁酰肉碱增高，血浆中可测到丁酰、异丁酰和2-甲基丁酰肉碱。虽然异常代谢产物类似戊二酸尿症Ⅱ型，但异戊酸排出不增高。异亮氨酸负荷试验可使尿中2-乙基-3-羟基丙酸和乙基丙二酸增高，伴血浆异构异亮氨酸升高。

　　异丁酰甘氨酸、异丁酰肉碱和2-甲基丁酰甘氨酸排出增高提示可能为2-甲基支链乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，该酶可分别作用于缬氨酸和异亮氨酸代谢通路中的异丁酰辅酶 A和2-甲基丁酰辅酶A。成纤维细胞脂肪酸氧化正常，可除外电子转运黄素蛋白或ETF脱氢酶缺乏。本症遗传方式尚不清楚。

　　【临床表现】病人在新生儿期表现为肌张力低下，继而出现进行性锥体系功能异常，如阵挛性双瘫、直立性手足发绀伴肢体末端肿胀。病人有慢性腹泻，弥漫性皮肤淤斑。两例病人在2岁时猝死，另两例病人有严重智力落后。MRI显示小脑白质、尾状核和豆状核密度增高。病人有慢性乳酸血症和反复失代偿性代谢失调，但血糖和血氨水平正常。

　　【诊断】病人有乳酸血症、肌张力低下、阵挛性双瘫、直立性手足发绀伴肢体末端肿胀和慢性腹泻等应考虑到本症。尿有机酸分析发现异丁酰甘氨酸、异丁酰肉碱和乙基丙二酸显著增高，伴中等量甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸增高可作出诊断。本症须注意与戊二酸尿症Ⅱ型进行鉴别，后者另有尿戊二酸排泄增高。

鱼儿

第三节 有机酸代谢障碍

　　　　第l小节 支链有机酸尿症

　　　　第2小节 丙酸和甲基丙二酸代谢异常

　　　　

在正常人血、尿和脑脊液中仅可测到痕量甲基丙二酸及其前体丙酸，在细胞内多以其辅酶A酯类形式存在，是脂肪和蛋白质分解代谢过程中的重要介质。丙酸和甲基丙二酸的前体和主要分解代谢途径见 。

　　1.丙酸血症 1961年Childs等描述了一例男性婴儿有反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐和血浆甘氨酸水平显著增高。之后报道了数百例儿童患者具有类似的临床表现和生化特征。观察发现该类患者多在摄入蛋白饮食后发作，尤其是支链氨基酸、甲硫氨酸和苏氨酸。由于血浆甘氨酸水平增高为最显著的生化异常，故被称为"酮性高甘氨酸血症"。随后的研究表明该病是丙酸分解代谢过程中的一种遗传性缺陷，而并不是原发性甘氨酸利用或生物合成障碍。许多病例有甲基丙二酸血症，少数有β-酮硫解酶缺乏，但从后来报道的病例分析认为该症为丙酰辅酶A羧化酶活性缺乏所致的丙酸血症，因为病人血中有大量丙酸积聚，白细胞中丙酸氧化障碍，成纤维细胞中羧化酶缺陷等。现已知丙酰辅酶A羧化酶缺陷亦见于遗传性生物素代谢缺陷所致的多种生物素依赖性羧化酶缺乏，因此所谓丙酸血症是指一组相关的遗传缺陷。

　　(1)丙酰辅酶A羧化酶缺乏

　　【发病机制】患者有显著高甘氨酸血症，但甘氨酸生成和利用均无明显异常。病人血浆缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸水平增高，而酮症酸中毒发作均继发于进食支链氨基酸饮食后，提示本症为支链氨基酸分解代谢异常。患者尿中排出大量丁酮(异亮氨酸分解产物)、戊酮和己酮，这些长链酮类在糖尿病、饥饿或生酮饮食引起的酮症患者尿中不能检测到。丙酸血症婴儿血清丙酸浓度可高达40mg/dl，超过正常婴儿100倍以上。患者尿中丙酸及其衍生物亦显著增高，包括甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸、β-羟基丙酸和α-甲基巴豆酸。其它与丙酸代谢通路无关的异常有高甘氨酸血症、高甘氨酸尿症和高氨血症。

　　患者细胞提取物中丙酰辅酶A羧化酶活性为正常的1%～5%。研究发现羧化酶分子有α和β两个亚单位，由pccA和pccBC两种突变造成酶缺陷，分别影响两个亚单位，但β亚单位常有部分残留。本症为常染色体隐性遗传。

　　【临床表现】1961年由Childs和Nyhan等报道的首例患者在生后第一天表现为脱水、嗜睡和昏迷，有严重酸中毒且对碱替代治疗反应缓慢。临床病程以继发于感染或高蛋白饮食后反复发作的酮症酸中毒、发育迟缓、EEG异常和骨质疏松症为特征。该患儿在7岁时死亡，之前有一过性中性白细胞减少和血小板减少症。其妹在生后4天出现酮症和酸中毒，但病程较为缓和，在维持低蛋白饮食情况下体格和智力发育均正常。1968年 Hommes等报道一例男性婴儿患者，在生后60小时出现过度通气、反射消失，在使用大量碳酸氢钠后仍有严重酸中毒，该患儿在生后第5天死亡。其白细胞和血小板均正常，尸检仅见脂肪肝，Purkinje细胞和小脑颗粒层变性。随后的报道发现多数丙酸血症病例在新生儿期出现严重酸中毒，表现为拒食、呕吐、嗜睡和肌张力低下，脱水、惊厥、肝大亦较常见。部分病例发病较晚，表现为急性脑病，或发作性酮症酸中毒，或发育迟缓。曾有一例男性患者在29岁时诊断为丙酸血症，以舞蹈症和痴呆为首发症状。亦有个别患儿培养成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶几乎完全缺乏，而无任何临床症状。Wolf等分析了65例丙酸血症病例，发现神经系统症状以发育迟缓、惊厥、脑萎缩和EEG异常为主要特征。其它包括肌张力异常、严重舞蹈症和锥体系症状，尤多见于存活较长的病人。

　　【诊断】新生儿期出现酮症或酸中毒均应考虑到丙酸羧化缺陷。诊断需测定血或尿中丙酸及其代谢产物浓度，以及白细胞或成纤维细胞中丙酰辅酶A羧化酶活性。由于丙酸积聚亦可见于甲基丙二酸代谢缺陷病人，故酶活性测定才能最终确诊。对高危新生儿测定脐血中酶活性可立即诊断。通过测定培养羊水细胞或绒毛膜绒毛组织酶活性，或羊水中甲基枸橼酸水平可进行产前诊断。

　　2.甲基丙二酸血症

　　【发病机制】遗传性甲基丙二酸血症的生化机制十分复杂，其缺陷包括两种变位酶酶蛋缺陷产生的完全性变位酶缺陷和部分缺陷；两种腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷。患者为遗传缺陷mut0、 mut-、cblA和cblB时仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似。缺陷为cblC，cblD，cblF时产生甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症。本症为常染色体隐性遗传。

　　【临床表现】

　　(1)甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏已报道100余例。虽有四种缺陷(mut0、rout-、cb1A和cblB)，但临床表现无大差异。最常见的临床症征为嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。其它少见症状有智能落后、肝大和昏迷。缺陷为mut0者症状出现早，80%在生后第一周。血清钴胺素浓度正常，有代谢性酸中毒，血pH可低至6.9，血清碳酸氢盐低至5meq/L。80%病人有酮血症或酮尿，70%有高氨血症。半数病人有白细胞减少、血小板减少和贫血。部分病例有低血糖症。患者尿或血中均有大量甲基丙二酸。正常儿童和成人每天排出0.04mmol(5mg)甲基丙二酸，而单纯甲基丙二酸血症患儿日排出甲基丙二酸2.1～9mmol(240～5700mg)。正常个体血浆中几乎检测不到甲基丙二酸，而患者为0.22～2.9mM(2.6～4 mg/d1)，部分病例在脑脊液中检测到与血浆等量的甲基丙二酸。轻症、晚发性或所谓"良性"病例甲基丙二酸水平较低。由于丙酰辅酶A羧化为可逆反应，丙酸及其前体(丁酮)或代谢物(β-基丙酸和甲基枸橼酸)亦可在尿中积聚，但水平低于甲基丙二酸。摄人丙酸和甲基丙二酸前体蛋白或氨基酸会增加甲基丙二酸积聚，甚或引发酮症或酸中毒。

　　(2)甲基丙二酰辅酶A变位酶和甲基四氢叶酸 同型半胱氨酸甲基转移酶联合缺乏已报道数十例遗传性联合性甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症，缺陷为ch1C，cblD， cblF。cblC缺陷者临床表现变异较大，但均以神经系统症状为主。早发病例在生后两月出现症状，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例可在4～14岁出现症状，可有倦怠、谵妄和强直痉挛，或痴呆、脊髓病等。大多数病例均有血液系统异常，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等。患者血清钴胺素和叶酸浓度均正常。cblD缺陷者发病较晚，表现为行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。数例cblF缺陷者均在生后两周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。本症患者除有特征性甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症外，部分病例有低甲硫氨酸血症和胱硫醚尿症。

　　【诊断】应用GC-MS进行血、尿有机酸分析可诊断本症。应注意排除新生儿期其它原因引起的酮症酸中毒、钴胺素缺乏，和单纯同型胱氨酸尿症。各种遗传缺陷的确定有赖于培养细胞分析。测定羊水或中期妊娠孕母尿中甲基丙二酸浓度或培养羊水细胞中酶活性可进行产前诊断。

　　【治疗】尽早开始限制饮食中蛋白质。L-碱和口服抗生素可能有效。

鱼儿

第3小节 赖氨酸氧化缺陷所致的有机酸尿症

　　　　即α-己二酸血症和戊二酸血症Ⅰ型。α-己二酸为羟基-L-赖氨酸和L-色氨酸氧化的中间产物，在两次酶促反应作用下转化成脂肪酸氧化的中间产物巴豆酰辅酶A，这两个酶即α-酮己二酸脱氢酶和戊二酰辅酶A脱氢酶，其遗传性缺陷分别引起α-酮己二酸血症和戊二酸血症Ⅰ型。

　　1.α-酮己二酸血症 α-酮己二酸血症为赖氨酸、色氨酸和羟赖氨酸遗传性代谢缺陷，可能为α-酮己二酸脱氢酶的E-1或E-2部分缺乏，表现为α-氨基己二酸、α-酮己二酸和α-羟基己二酸积聚和排泄增高。其遗传方式可能为常染色体隐性遗传。几乎所有先证病人均在尿氨基酸层析时发现显著α-氨基己二酸而被检出，随后检查发现有α-氨基己二酸血症和尿α-酮己二酸和α-羟基己二酸排泄增高。部分病例尿中可检出α-羟戊二酸和小量戊二酸。已报道数例该缺陷，年龄为数月至19岁，表现为肌张力低下、间歇性代谢性酸中毒、精神运动和智能发育落后等。本症无特殊治疗，限制蛋白摄入量至1.5g/kg.d可能改善症状。

　　2.戊二酸血症Ⅰ型

　　【发病机制】本症遗传性生化缺陷为组织中戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏，尿中出现大量戊二酸和3-羟基戊二酸。患者所有组织中戊二酸浓度均增高。患者戊二酰辅酶A脱氢酶活性为正常的0%～10%，但酶活性并非总与临床严重程度相关，而在相当程度上受伴发疾病和饮食蛋白量影响。本症属常染色体隐性遗传，患者父母成纤维细胞和白细胞中戊二酰辅酶A脱氢酶活性介于正常与异常之间。人类戊二酰辅酶A脱氢酶基因cDNA已被克隆，定位于19号染色体(19p13.2)。

　　【临床表现】本症已报道80余例。患儿出生时常有大头畸形，生后一段时间发育多为正常，表现为突发的肌张力低下、头部运动失控、惊厥、角弓反张、表情怪异、伸舌、肌肉强直等，然后缓慢恢复但不完全，而神经系统症状慢性进展，可在感染后加重，出现酮症、呕吐、肝大、和脑病表现(昏迷、惊厥)，或可停留在静止状态，表现为锥体外系脑性瘫痪。部分病例在生后数年逐渐出现运动延缓、肌张力异常和随意运动障碍。智能发育基本正常。患者常在10岁内死于伴发疾病或Reye样发作，随年龄增长发作减少。少数病人可无神经系统表现。

　　急性发作期常规实验室检查异常可有酸中毒、低血糖、酮血和酮尿、高氨血症等。脑脊液常规检查正常。尿有机酸分析可见大量戊二酸(达22mg/mg肌酐，正常低于15μg/mg肌酐)和少量3-羟基戊二酸(～0.7mg/mg肌酐)，偶见戊烯二酸，但在酮症时戊烯二酸排出量可超过3-羟基戊二酸。血和脑脊液中戊二酸浓度亦增高。血、尿氨基酸分析一般为正常，但急性发作期可有血清α-氨基己二酸显著增高和全氨基酸尿症。血清肉碱水平通常降低，酯化肉碱比例增高，血浆和尿中可检测到戊二酰肉碱。CT扫描结果多为异常，在神经系统症状出现数天内可见侧脑室扩大和皮质沟增宽，额、顶叶脑白质密度降低，亦见于尾核和豆状核。MRI可见皮质萎缩、侧脑室扩大，尾核和豆状核缩小、密度增高，提示纤维化。

　　【诊断】在尿中有戊二酸和3-羟基戊二酸排出增高可作出诊断，培养成纤维细胞细胞中戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏可确诊。如尿中检测到3-羟基戊二酸基本可诊断本症，因其它任何缺陷均无此有机酸排泄增高。尿戊二酸增高亦可见于戊二酸血症Ⅱ型、戊二酰辅酶A氧化酶缺乏、α-氨基己二酸血症、短肠综合征和用含中链甘油三酯奶方喂养的婴儿。由于本症尿戊二酸可为正常或仅轻微增高，对临床怀疑的病例应检测成纤维细胞(或白细胞)中酶活性。

　　【治疗】限制饮食蛋白质(赖氨酸、色氨酸)和补充L-肉碱及核黄素可显著改善预后。急性期伴发感染时补充液体、葡萄糖和碳酸氢盐可防止或减轻脑纹状体损伤。



第4小节 乳酸血症

　　　　乳酸血症主要由丙酮酸羧化酶、丙酮酸脱氢酶缺陷。体内循环的乳酸为糖酵解产物，主要产生于红细胞、皮肤、肾髓质和骨骼肌(白肌)。乳酸由丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下还原而成，并经此可逆反应清除。已知LDH的H和M亚单位均可发生缺陷，但无大临床意义。丙酮酸的氧化代谢通过丙酮酸脱氢酶、Krebs循环和呼吸链完成，而无氧代谢主要通过丙酮酸羧化酶进行。这些途径中任何缺陷均可导致丙酮酸和乳酸从循环中清除障碍，产生乳酸血症。

　　【发病机制】

　　1.丙酮酸脱氢酶复合体缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体缺陷是引起乳酸血症最常见的遗传原因。酶复合体缺陷可发生于其5个组分中的任何一种，即E1(丙酮酸脱氢酶)、E2(转酰酶)、E3(硫辛酰基脱氢酶)、X蛋白和丙酮酸脱氢酶磷酸酶。E1缺陷最为常见，由El基因突变引起，定位于Xp22.l～22.2，属X性联遗传，因其在中枢神经系统中起重要作用，女性杂合子虽仅有一个Elα等位基因突变，仍可有代谢缺陷表现，因此本症应归类为X性联显性遗传。多数Elα基因缺陷为新的突变，而并非由父母亲携带遗传。E2和X蛋白缺陷少见，可引起严重精神运动障碍。E3硫辛酰基脱氢酶缺乏不仅影响丙酮酸脱氢酶复合体活性，亦导致α-酮戊二酸和支链酮酸脱氢酶复合体缺陷，E3定位于染色体7q31～q32。

　　2.丙酮酸羧化酶缺乏 丙酮酸羧化酶是一种含生物素酶，每个酶分子由4个完全相同的亚单位紧密联结而成，每个亚单位含一个共价结合的生物素和与丙酮酸、ATP、HC03及乙酰辅酶A结合的位点。丙酮酸羧化酶存在于线粒体内，在肝脏和肾脏中活性最高，是糖原异生途径最主要的调节酶。在脑、肌肉、脂肪细胞和成纤维细胞中亦有少量该酶，为糖原异生的补救途径。其人类编码基因定位于染色体 llql3。丙酮酸羧化酶活性可在培养成纤维细胞中测定。

　　【临床表现】

　　1.丙酮酸脱氢酶复合体缺陷 El缺陷临床表现可轻或重，表现为3种类型，重症在出生时即有非常严重的乳酸酸中毒，酶复合体活性为正常的15%左右，新生儿期死亡，多有脑实质或基底节囊性病变或脑萎缩。第二类有中度乳酸血症，但有显著精神运动性发育迟缓，且随年龄增长加重部分病例，酶复合体活性约为正常的21%～28%。死亡病例尸检时在基底节和脑干部位有典型Leigh病的囊性病变或脑萎缩。存活病人CT扫描可发现皮层萎缩、脑室扩大和基底节密度减低。第三类症状较轻，表现为慢性或间歇性共济失调，通常在进食碳水化合物后引起，而对生酮饮食无异常反应。所有病例均为男性，血乳酸水平可为正常或稍高。患者智力可为正常或有不同程度减低，部分病例有典型Leigh病的脑干损伤表现。Leigh病为一种神经退行性病变，在丘脑、中脑、脑桥、延髓、和脊索等部位有对称性局灶坏死、海绵样变性、血管增生和神经胶质增生。Brown等提出部分病人虽无体循环酸中毒，但可能有脑内乳酸酸中毒，因病人脑脊液乳酸浓度高于其血中浓度。

　　约35%丙酮酸脱氢酶复合体缺陷病人有面部异常，其特征类似于胎儿酒精综合征，典型表现为头狭窄、额部隆凸、宽鼻梁、鼻孔张开上翻。此二种疾病的面部异常可能有共同机制，因胎儿酒精综合征时母体循环中的乙醛可抑制胎儿丙酮酸脱氢酶活性。部分新生儿病例可有胼胝体发育不全，该异常亦见于慢性酒精中毒 Marchiafava-Bignami综合征。

　　已报道3例病人为X蛋白或E2缺陷。病人可有高氨血症、乳酸血症和神经运动发育迟缓。

　　丙酮酸脱氢酶磷酸酶的作用是去除Elα蛋白丝氨酸基团上的磷酸，从而激活丙酮酸脱氢酶复合体，该酶缺乏亦可引起乳酸血症，已报道3例病人。临床表现为典型Leigh病和持续性乳酸酸中毒。

　　2.丙酮酸羧化酶缺陷 丙酮酸羧化酶缺陷有3种表现，第一类病人较为单纯，表现为生后数月出现轻到中度乳酸血症、智能落后和发育迟缓，已报道20余例，病人有一定的残余丙酮酸羧化酶活性；第二类病人在生后数天即有严重乳酸血症，伴高氨血症、瓜氨酸血症和高赖氨酸血症，病人一般在3个月内死亡，已报道lO余例，病人几乎完全无丙酮酸羧化酶活性。第三类病人仅报道一例，症状轻微，仅有间歇性酸中毒，无精神运动发育落后。

　　【诊断】应除外非遗传因素如窒息、感染、血管阻塞、肝病、和非病理性乳酸血症，以及由其它遗传代谢异常引起的继发性乳酸血症，如丙酸血症、甲基丙二酸血症、羟甲基戊二酸尿症和脂肪酸氧化缺陷等。乳酸血症的诊断和鉴别诊断相当复杂，应尽量收集各种生化和病理检查结果，和临床症状、体征综合考虑。主要实验室检查包括血乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸测定，血清氨基酸定量，尿有机酸GC-MS分析，空腹血糖、乳酸和3-羟基丁酸测定，以及肌肉活检等。进一步确定诊断需测定皮肤成纤维细胞、淋巴细胞和活检组织酶活性，或在基因水平进行DNA分析。



第5小节 线粒体脂肪酸氧化缺陷

　　　　线粒体脂肪酸β-氧化在能量产生过程中起重要作用，尤其在空腹时。β-氧化途径十分复杂，经过细胞摄取脂肪酸、活化、转酯化作用、通过线粒体膜、再酯化、线粒体内β-氧化、电子产生和转运、以及乙酰辅酶A在肝脏内形成酮体等约20个步骤。肝脏内线粒体脂肪酸β-氧化和酮体生成途径。

　　在人类已知有9种蛋白与遗传性线粒体脂肪酸氧化缺陷直接相关，包括胞膜肉碱转运；肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ、Ⅱ；长链、中链和短链酰基辅酶A脱氢酶；2，4-二烯酰-辅酶A还原酶和长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶。

　　1.肉碱循环缺陷

　　(1)肉碱转运缺陷

　　【发病机制】本症为原发性肉碱缺乏，并非继发于线粒体有机酸氧化缺陷，血浆和组织肉碱水平极低，对肉碱治疗反应非常明显。肉碱转运缺陷导致多个组织包括肌肉、心脏和肾脏肉碱摄取障碍，但肝脏不受影响。心脏和骨骼肌内肉碱浓度不足以支持脂肪酸氧化，正常情况下肾脏肉碱储备可在停止供应肉碱相当长时间后仍维持其正常血浆水平，而肾脏肉碱转运障碍时在停止肉碱供应后数天内血浆肉碱水平可降至几乎为零，但此时尿中肉碱排出仍高。肉碱在肾脏回吸收障碍导致血浆肉碱水平极低，使肝脏停止以被动扩散方式摄取肉碱，从而引起肝脏生酮作用障碍，这些异常在补充肉碱后均可纠正。酰基辅酶A的积聚成为其它代谢通路包括过氧化酶体β-氧化和甘油三酯合成等的底物，过氧化酶体β-氧化产生中链脂肪酸和二羧酸等中间代谢产物，这些产物无需肉碱可直接进入线粒体并在线粒体内完全氧化，故原发性肉碱缺乏时并无二羧酸尿症。肉碱转运的机制尚不明了，转运缺陷的分子机制亦不清楚。

　　【临床表现】自1988年来已报道20例病人，来自不同种族的18个家庭。半数病人发病较早(3个月～2岁半)，以发作性低酮性低血糖、高氨血症、转氨酶增高为特征，部分病例有心肌病和/或骨骼肌软弱。半数病例表现为单纯心肌病，发病较晚(1～7岁)，呈进行性，伴骨骼肌软弱，但无低血糖。数例病人有轻至中度贫血，对铁剂治疗反应差。出现上述症状，血浆肉碱水平极低而无二羧酸尿症，是肉碱转运缺陷的显著特征。

　　【诊断】胞膜肉碱转运缺陷见于肌肉、肾脏、心脏、白细胞和成纤维细胞。病人成纤维细胞和白细胞肉碱摄取率低于正常的10%。患者父母成纤维细胞肉碱摄取率介于正常和异常之间，为杂合子表现。当细胞外肉碱水平较低时(＜5μm)，正常人和杂合子均可维持肉碱的主动梯度转运，浓度较高时细胞摄取肉碱呈线性上升，表现为被动扩散方式。病人成纤维细胞不能维持梯度转运，故细胞内肉碱被动扩散至细胞外，细胞内肉碱水平显著降低。中链和长链酰基肉碱可明显抑制成纤维细胞的肉碱转运系统，这可能是其它β-氧化缺陷时产生继发性肉碱缺乏的原因，因此时酰基肉碱积聚可致组织摄取游离肉碱障碍，但程度较遗传性转运缺陷轻。

　　(2)肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ缺陷

　　【发病机制】CPTI将长链酰基辅酶A底物转变成相应的酰基肉碱以转运至线粒体内。肝脏CPTI缺陷后不能形成酰基肉碱，因此其长链底物不能进入线粒体进行氧化代谢。积聚的长链酰基辅酶A经其它代谢通路形成中链脂肪酸，再进入线粒体完全氧化。因此可应用含中链甘油三酯的食物治疗本症。CPTI活性在肌肉内通常为正常，故本症一般无肌肉症状。CPTI缺陷的分子机制尚不明确。

　　【临床表现】已报道不同种族8个家系10例病人(男、女各5例)。病人首次发病情况非常相似，通常在空腹后(继发于病毒感染、腹泻后)出现症状，以昏迷、惊厥、肝大和低酮性低血糖为主要特征。两例病人有CK肌型同功酶增高，但无肌红蛋白尿。病人无慢性肌肉软弱和心肌病表现。首发症状一般在8～18个月，一例在新生儿期发病。病人尿酮正常，无或仅有轻微二羧酸尿症，血浆肉碱正常或增高。一例病人有肾小管酸中毒。持久性神经系统损伤较为常见，多为首次发作后遗留，病人可有反复发作。仅有一例病人死亡。

　　低酮性低血糖症不伴有二羧酸尿症，血浆总肉碱和游离肉碱增高为CPTI缺陷的特征。血浆和尿酰基肉碱正常。

　　【诊断】确定诊断应测定成纤维细胞、白细胞和实体组织中CPTI酶活性。患者成纤维细胞CPTI活性为正常的9%～16%，CPTⅡ活性均正常。患儿父母CPTI活性介于异常和正常之间，为杂合子表现。病人肝脏中CPTI缺陷，但肌肉组织中正常。

　　(3)肉碱/酰基肉碱转运酶缺陷

　　【发病机制】在CPTI作用下产生的长链酰基肉碱不能转运至线粒体内。尿中可有短链酰基肉碱排出，提示至少有部分酰基肉碱经过氧化物酶体降解。转运酶缺陷的分子机制尚不清楚。

　　【临床表现】Stanley等报道一例线粒体酰基肉碱转运障碍病人，为一白种男性婴儿，在生后36小时出现呼吸循环衰竭，室性心律失常。其后数年时有低血糖性昏迷、反复呕吐、胃食道返流和轻度慢性高氨血症。肌肉严重衰弱，有轻症肥厚性心肌病。持续用鼻胃管喂养低脂肪、高碳水化合物食物不能改善肌力，患儿智能发育正常。3岁时病情恶化，肌肉衰弱严重，有肝功能衰竭，死于吸人性肺炎。患儿血浆总肉碱低下，其中大部分为长链酯化肉碱，给予肉碱治疗和高碳水化合物饮食期间，其血浆总肉碱水平基本正常，但均为长链酯化肉碱。

　　【诊断】测定成纤维细胞中转运酶活性可资诊断。患儿酶活性低于正常的1%，其父母成纤维细胞酶活性为正常的50%，提示本症为常染色体隐性遗传。患者成纤维细胞长链脂肪酸氧化显著减低。

　　(4)肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺陷

　　【发病机制】本症长链酰基肉碱虽可转运通过线粒体膜，但不能有效地转变成相应酰基辅酶A，故线粒体内长链酰基肉碱积聚。长链酰基肉碱可被转运至线粒体外，故患者血浆酰基肉碱显著增高，表现与肉碱转运酶缺陷相同。血浆长链酰基肉碱增高可能加重心律失常。由于部分长链脂肪酸可经过氧化物酶体β-氧化，其中链中间产物可不经肉碱循环完成线粒体β-氧化，故病人无二羧酸尿症。人类CPTⅡ基因定位于l号染色体。属常染色体隐性遗传。

　　【临床表现】CPTⅡ缺陷有两种临床类型，常见而预后较好者为"经典"的肌肉型，1973年首次报道。该型患者多在成年期(15～30岁)出现发作性肌红蛋白尿和持久运动后肌肉衰弱，症状有时出现在空腹、轻微感染、情感压力或寒冷后。患者多为男性，血清 CK水平一般正常，空腹时生酮作用降低。血浆和组织中肉碱水平正常。心功能异常和永久性肌肉衰弱少见，约1/4病人出现肌红蛋白尿后肾功能衰竭。20%病例肌肉中有脂质沉积。

　　另一类CPTⅡ缺陷为严重婴儿型，已报告6例病人。患者在新生儿或婴儿期出现症状，表现为昏迷、惊厥、低酮性低血糖症、肝大、心脏扩大伴心律失常。患者无二羧酸尿症，血浆和组织肉碱水平降低，长链酰基肉碱比例增高。三例病人有肾发育不全。患者通常在婴儿期或数年内死亡。

　　【诊断】骨骼肌线粒体中可检测到CPTⅡ酶缺陷，成年发病者成纤维细胞中酶活性为正常的25%，长链脂肪酸氧化基本正常，而严重早发型患者酶活性通常低于正常的10%，长链脂肪酸氧化率低于正常的15%。

　　【治疗】无特殊治疗。

　　2.β-氧化螺旋缺陷

　　(1)长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷（LCAD）

　　【发病机制】LCAD缺陷引起线粒体长链脂肪酸氧化障碍，同时影响其它代谢通路，包括空腹时能量产生障碍、线粒体内长链酰基辅酶A中间产物积聚后的毒性作用等。长链酰基辅酶A酯对氧化磷酸化作用的重要调节酶即腺苷酸易位酶有显著抑制作用。过氧化物酶体β-氧化和微粒体ω-氧化在清除积聚的酰基辅酶A中间产物时起一定作用，患者有显著中链二羧酸尿症。人类LCAD基因以被克隆，其核苷酸序列已经清楚。

　　【临床表现】自1985年以来已报道15例(男9例，女6例)LCAD缺陷病人。多数病人在在一岁内出现首次症状，可早至新生儿期可迟至8岁。通常表现为空腹后出现昏迷，常伴发于发热性疾病。10例病人有肝大，其中3例被诊断为Reye综合征。多数病例有数次发作。肌张力低下、心脏扩大(ECG正常)多见。在空腹和发病期间，病人有低血糖、低酮性酸中毒、肝功能异常和高尿酸血症。部分病例血清CK水平在空腹时增高。

　　【诊断】尿有机酸分析可见酮体水平低下或无酮体，以及二羧酸尿症。除有一般见于脂肪酸氧化缺陷时的C6～C10等二羧酸外，部分病人可有C12和C14等二羧酸排出。通常无酰基甘氨酸尿。患者有继发性肉碱缺乏，肌肉、肝脏和血浆肉碱水平低下，为正常的10%～25%。血浆C14：l酰基肉碱水平增高，其来源为为油酸(C18：1)的部分氧化。由于大于10碳(C10)的酰基肉碱不易从肾脏排出，患者发病期间尿肉碱排泄量较低，尿酰基肉碱分析为正常，故必需测定血浆C14：1酰基肉碱水平。培养成纤维细胞和白细胞中可检测到酶缺陷，患者酶活性为正常的5%～10%，父母为正常的50%，提示本症为常染色体隐性遗传。

　　【治疗】本症可引起死亡。治疗应注意避免空腹，维持高碳水化合物饮食并增加喂养次数，活动期静脉输注葡萄糖。

　　（2）长链L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺陷（LCHAD）

　　本症由LCHAD缺陷引起，已报道28例病人，其中20例为女性。遗传方式为常染色体隐性遗传。发病年龄为生后第一天至39个月。多数病人表现为空腹诱导的低酮性低血糖症，少数病例有心脏扩大、肌肉软弱等。酸中毒较为严重。发作期间血清CK水平增高，偶有肌红蛋白尿。部分病例有显著肝损害，外周神经病和色素沉着性视网膜病。半数病例已死亡。

　　患者尿中排出大量C6～C14 3-羟基二羧酸和C6～C10二羧酸。应用快速原子轰击双质联用仪(FAB-MS/MS)可检测到血浆中与3-羟基C16：0、C18：l和C18：2二羧酸相应的酰基肉碱。

　　本症治疗包括减少饮食中长链脂肪酸，多次给予碳水化合物类食物等。中链甘油三酯有一定疗效。肉碱和核黄素治疗作用不肯定。

　　(3)中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷(MCAD)

　　【发病机制】MCAD缺陷时机体在空腹情况下不能产生足够酮体以满足组织能量需要，血浆脂肪酸随空腹时间延长而增高，出现低血糖。线粒体内中链(C8～C12)辅酶A中间产物积聚，酰基辅酶A与游离辅酶A比值增高，抑制丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶活性，丙酮酸转变成乙酰辅酶A进入三羧酸循环减少，枸橼酸合成和糖原生成均受影响。线粒体β-氧化受抑制后，脂肪酸结合进甘油三酯，故本症急性期病人肝脏中有大量脂肪沉积。临床表现和常规实验室检查很难鉴别MCAD缺陷和Reye综合征，其表型相似可能与二者均有辛酸积聚有关。兔输注辛酸后可产生许多类似Reye综合征的病理改变，MCAD缺陷时的脑病和脑水肿可能为相同机制。三碳以上的酰基化合物有明显致脑病特性，积聚的酰基化合物碳链愈长则病人愈快出现昏迷。丙酸、辛酸和棕榈酸等的酰基化合物进入中枢神经系统的速率随碳链增长而加快。实验性辛酸血症可致神经元线粒体嵴膨胀分离损伤，基层完整性丧失。培养星形细胞在加入辛酸后不能维持正常细胞容积。这些损伤加上能量代谢障碍导致脑水肿产生。

　　在多数MCAD缺陷病人检测到其MCAD cDNA第985碱基处有A→G替换，致多肽羧基端α-螺旋区氨基酸序列改变(谷氨酸替代赖氨酸)。172例确诊为MCAD缺陷的病人中有138例(80.2%)缺陷为此单个碱基替换的纯合子，另30例(17.4%)携带有该变异的杂合子等位基因。白种人中MCAD缺陷的发生率为1/6400～1/46000，人群中杂合子发生率约为l%～2%。该病主要发生于白种人，尤西、北欧洲人种。巴基斯坦、美国非裔、南欧和北非裔有个别报道。

　　病人成纤维细胞中MCAD活性低于正常的10%，酶活性缺乏亦可在外周血单个核白细胞、肝、心、骨骼肌和羊水细胞中检出。残余酶活性与临床严重程度无明显关系。患者父母MCAD活性为正常的35%～67%，提示本症属常染色体隐性遗传。

　　【临床表现】自1982年首次报道，已诊断出200余例病人。患儿多在空腹后出现呕吐、嗜睡，可继发于胃肠道或呼吸道病毒感染。病人可有昏迷、低血糖，尿酮阴性或较低。血氨水平显著增高，肝功能异常。静脉输注10%低右糖可迅速改善症状，患儿在发作期间无任何症状。MCAD缺陷临床表现型多样，病人常被诊断为肉碱缺乏、婴儿猝死综合征(SIDS)、Reye综合征、低血糖昏迷等。病人首次发作可十分严重，导致猝死。多数病例在3～15月出现，最迟者为14岁，约20%患者在首次发作时死亡。病理改变主要有肝脏脂肪变性和脑水肿。患者死亡均在诊断前发生，无一例在确定诊断后死亡，表明早期诊断，或症状出现前进行新生儿筛查诊断是降低死亡率的关键。患者存活后可有发育落后(21%)、语言障碍(15%)、和注意力障碍(12%)、脑性瘫痪(10%)等。

　　【诊断】初步实验室检查应包括血电解质、血糖、血氨、转氨酶和尿常规等。通常仅有轻度代谢性酸中毒，但阴离子间隙明显增大。低血糖常见，但亦可正常。血氨仅有轻度增高，但可高至253μM。血清转氨酶可有2～4倍增高。尿酮阴性或低，偶有高尿酸血症。

　　MCAD缺陷患儿血浆肉碱水平低下，为正常的10%～50%。血浆酰基肉碱增高，游离肉碱水平低。尿游离肉碱水平低，酰基肉碱比例增高。母乳喂养婴儿血浆肉碱可为正常，因母乳中L-肉碱浓度约为50μM，酰基肉碱含量极低。

　　MCAD缺陷病人血浆和尿中可检测到多种中链(C6～C12)异常代谢产物。组织中积聚的辅酶A硫酯包括己酰(C6：0)，辛酰(C8：0)，辛烯二酰(C8：1)，癸酰(C10：0)，4-cis-葵烯二酰(C10：1)，和十二烷酰(C12：0)。MCAD缺陷病人尿有机酸GC-MS分析图谱反映出ω-氧化和过氧化物酶体β-氧化等替代途径的作用，尿中产生多种中链二羧酸如己二酸(C6：0)、辛二酸(C8：0)、去氢辛二酸(C8：1)、癸二酸(C10：0)、去氢癸二酸(C10：1)、3-羟基癸二酸和十二碳双酸(C12：O)，但这些二羧酸的出现并不能诊断MCAD缺陷，因为其它脂肪酸氧化缺陷、糖尿病酮症酸中毒和摄人中链甘油三酯后亦可有这些产物，但摄人中链甘油三酯后仅有饱和二羧酸排出，且排出量为C10＞C8＞C6，而MCAD缺陷时相反。MCAD缺陷时较为特异的有机酸异常为甘氨酸轭合物如己酰甘氨酸和环庚酰甘氨酸，苯丙酰甘氨酸通常在疾病发作期和静止期均增高。己酰甘氨酸和环庚酰甘氨酸尿中排出增高亦见于多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷(戊二酸血症Ⅱ型)，但后者还伴有丁酰甘氨酸增高。应用稳定同位素稀释GC-MS方法测定血和尿中酰基甘氨酸对MCAD缺陷很有帮助。

　　应用串联质谱仪(Tandem MS)测定血浆酰基肉碱对MCAD缺陷诊断有特定意义，包括 C6：0-、4-cis-和5-cis-C8：l-、C8：0和4-cis-C10：1-酰基肉碱。血浆酰基肉碱的测定无需定量或肉碱负荷实验即能诊断发作期和缓解期MCAD缺陷病人。该方法敏感性高，可利用新生儿筛查血滴纸片进行检查。

　　【治疗】治疗原则包括提供足够热量供应、避免空腹和在伴发感染时积极支持治疗。

　　(4)短链酰基辅酶A脱氢酶缺陷(SCAD)

　　SCAD缺陷仅有数例报道，临床表现各异。一例女婴在生后第3天出现呕吐、嗜睡、低血糖、高氨血症等。尿有机酸分析为乳酸酸中毒、酮症，丁酸、乙基丙二酸、己二酸排出增高。患儿在第六天死亡，尸检见脑水肿，肝脾大及脂肪变性、胆汁淤积、局灶性肝细胞坏死。另一例女婴在生后早期出现喂养困难、呕吐，体重不增，发育落后，骨骼肌软弱，并有小头畸形。肌肉活检见肌纤维轻度脂肪沉积。患儿无低血糖或有机酸尿症血肉碱水平基本正常或稍低，但肌肉肉碱水平仅为正常的50%。一例46岁女性表现为肢体肌病，血清 CK正常，肌肉肉碱水平为正常的25%，血浆肉碱正常或稍低。主要异常尿有机酸为乙基丙二酸。

SCAD缺陷的诊断需测定组织中酰基辅酶A脱氢酶活性，患者成纤维细胞中酶活性约为正常的50%，肌病表现者肌肉中酶活性降低，但不同病例变异较大。人类SCAD基因已被克隆并已发现数种变异。

鱼儿

第六小节 戊二酸血症Ⅱ型

线粒体内膜呼吸链由数个多蛋白复合体组成并完成电子转运过程，呼吸链中多数蛋白由细胞核基因编码，复合体Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ的少数蛋白由线粒体基因编码。主要呼吸链酶蛋白包括黄素、铁-硫簇、血红素、NADH-辅酶Q氧化还原酶、琥珀酸-辅酶Q氧化还原酶.、二氢泛醌-细胞色素C氧化还原酶和细胞色素C氧化酶。由核编码的呼吸链亚单位缺陷见于致死性婴儿肌病、部分婴儿乳酸酸中毒和Leigh综合征。具体缺陷机制不明。

　　电子转运黄素蛋白(ETF)和ETF-辅酶Q氧化还原酶(ETF-QO)亦为核编码蛋白，来自黄素蛋白酰基辅酶A脱氢酶、二甲基甘氨酸脱氢酶.和肌氨酸脱氢酶的电子经ETF和ETF-QO转运进入呼吸链。遗传性ETF和ETF-QO缺陷引起戊二酸血症Ⅱ型。

　　戊二酸血症Ⅱ型或多种酰基辅酶A脱氢缺陷是一种以低酮或非酮性低血糖症和代谢性酸中毒为临床特征的遗传性代谢缺陷病，其主要病理改变为肝实质细胞、肾小管上皮细胞和心肌细胞脂肪变性。生化异常为转运电子至ETF的酶类所氧化的代谢产物积聚。大多数病例由ETF或ETF-QO缺陷引起，少数为原因不明的黄素代谢或电子转运异常。

　　【发病机制】遗传性ETF-QO或ETF缺陷导致戊二酸血症Ⅱ型，在伴有先天性畸形的患者中以ETF-QO缺陷多见。ETF-QQ抗原缺乏首先在一有多囊肾和其它多种先天畸形的女婴患者肝脏线粒体中检测到，该酶缺陷亦在成纤维细胞中证实，患者细胞中酶活性完全缺乏，其父母细胞酶活性介于患者和正常之间，提示该病为常染色体隐性遗传。本症轻型或迟发型患者酶缺乏程度较轻。ETF缺乏最先在两例新生儿患者中发现，患儿无先天畸形。一例患儿ETFa和b两个亚单位均缺乏，另一例仅有a亚单位缺陷。部分迟发型病例有不同程度ETF缺乏。少数戊二酸血症Ⅱ型患者ETF和ETF-QO活性正常，可能与黄素腺嘌呤核苷(FAD)生物合成或转运障碍有关。编码ETF-QO的基因初步定位于4号染色体，编码ETFa和b亚单位的基因分别定位于染色体15q23～25和19号染色体。

　　【临床表现】戊二酸血症Ⅱ型临床上分为3型，即新生儿期发病伴先天畸形、新生儿期发病不伴先天畸形，以及轻症和/或迟发型。前两型常有严重多种酰基辅酶A脱氢缺陷，后者有轻度多种酰基辅酶 A脱氢缺陷或乙基丙二酸-己二酸尿症。

　　1.新生儿期发病伴先天畸形者 多为早产儿，在生后24～48小时出现肌张力低下、肝大、严重低血糖症和代谢性酸中毒。患儿常有类似于异戊酸血症病人的特殊"汗脚"气味。部分患儿可触及肿大的肾脏，或有面部异常(高前额、低耳位、眼距过宽、下面部发育不良等)。病人可有弓型足、前腹部肌肉发育缺陷、外生殖器异常(尿道下裂和痛性阴茎勃起)。这些病人多在生后一周内死亡，部分病例体检时未见畸形，仅在尸检时发现肾囊肿。

　　2.新生儿期发病而无先天畸形者 常在生后24小时或数天出现肌张力低下、呼吸增快、代谢性酸中毒、肝大、低血糖症和"汗脚"气味。部分病人因及时诊断和处理可存活较长时间，但伴有严重心肌病者常在数月内死亡。少数病例在新生儿期表现为低血糖症，其后出现Reye样症状，患者可存活较长时间。

　　3.迟发性戊二酸血症Ⅱ型或乙基丙二酸-己二酸尿症患者 临床表现多变。病人可在生后数周出现间歇发作性呕吐、低血糖症和酸中毒，或在儿童期无任何症状，成人期出现发作性呕吐、低血糖、肝大和近端肌病。其它表现可有进行性脂质沉积性肌病、肉碱缺乏或进行性锥体外系运动障碍等。

　　常规实验室检查可有严重代谢性酸中毒，伴阴离子间隙增大。轻至中度高氨血症，严重低血糖症而无酮症。血清转氨酶可增高，凝血酶原和部分凝血活酶时间可延长。血清乳酸通常增高。胸部X线可见心脏扩大，心电图可能提示肥厚性心肌病。腹部超声或CT扫描可见肾囊肿。

　　尿有机酸分析可有多种谱型，包括挥发性短链有机酸(如异戊酸、异丁酸、2-甲基丁酸)，戊二酸，乙基丙二酸，3-羟基异戊酸，2-羟基戊二酸，5-羟基己酸，己二酸，辛二酸，癸二酸，十二烷酸，异戊酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸。3-羟基丁酸和乙酰乙酸仅有小量或检测不到。血和脑脊液中有机酸亦增高。部分病例尤仅有间歇发作者，尿有机酸分析仅在急性期可见异常。

　　氨基酸分析可见全氨基酸血症和全氨基酸尿症，新生儿期发病者脯氨酸和羟脯氨酸显著增高，而迟发型患者常有血清和尿肌氨酸增高。

　　血清肉碱水平可为正常或偏低，但尿酯化肉碱显著增高。病人口服肉碱后尿中排出大量酰基肉碱，包括乙酰肉碱、异丁酰肉碱、异戊酰肉碱、己酰肉碱、丁酰肉碱和丙酰肉碱。

　　【诊断】新生儿期出现非酮症性低血糖和代谢性酸中毒，有特征性尿有机酸谱即可诊断戊二酸血症Ⅱ型。迟发型诊断较为困难，因患者常无代谢性酸中毒而未能及时进行尿有机酸分析，且此类患者有机酸尿症不甚显著，仅在急性发作期出现。尿中发现2-羟基戊二酸可与戊二酸血症(戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏)进行鉴别诊断，后者尿中排出3-羟基戊二酸。部分轻症戊二酸血症Ⅱ型患者临床表现与von Gierke病十分相似，后者常伴有酮血症和酮尿症，肝活检可资鉴别。

　　应用Westem转印或放射标记免疫沉淀法可检测出组织中ETF或ETF-QO抗原缺乏，必要时可直接测定ETF或ElF-QO活性。

　　羊水中测出大量戊二酸或培养羊水细胞氧化特定底物障碍可进行产前诊断。ETF- QO缺陷胎儿可发现增大的囊性肾脏。

鱼儿

第四节 尿素循环中的酶缺陷

机体内各种蛋白质在生命过程中不断的合成和分解，氨基酸是合成蛋白质的原料，也是蛋白质分解时的产物。人体内的游离氨基酸总量约为600～700g，大多数氨基酸在分解代谢过程中通过一系列特异性氨基酸转氨酶，或氨基酸氧化酶、脱水酶等的分解作用释放出其氨基，其转化成的氨对机体特别是神经系统具有很强的毒性。人体主要通过肝脏中的尿素循环途径将具有毒性的氨分子转化为水溶性的、无毒的尿素，通过肾脏排出。

　　尿素循环的运转必须有6种酶的参与：

　　①首先，在线粒体内，氨与C02在氨甲酰磷酸合成酶(CPS)和变构激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸；

　　②氨甲酰磷酸在鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)的作用下与鸟氨酸缩合成瓜氨酸，然后通过线粒体膜进人细胞浆；

　　③在细胞浆中，瓜氨酸和天冬氨酸经由精氨酰琥珀酸合成酶(AS)的作用形成精氨酰琥珀酸；

　　④精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶(AL)分解成为精氨酸和延胡索酸；

　　⑤然后，精氨酸酶(ARG)将精氨酸分解成鸟氨酸和无毒尿素，前者又被转化为瓜氨酸，后者由肾排出；

　　⑥尿素循环所需的N-乙酰谷氨酸(NAG)系由谷氨酸和乙酰辅酶A经过N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)催化而成。以上任一酶的缺陷都会造成尿素循环障碍、血氨增高。除OTC缺陷为X连锁显性遗传外，其他各酶的缺陷均属常染色体隐性遗传。

　　【发病机制】高氨血症是各型尿素循环酶缺陷疾病的最主要表现，氨基酸降解产生的大量氨分子迅速在脑细胞中与谷氨酸形成谷氨酰胺并累积在脑细胞中，使其渗透压增高，导致了脑细胞水肿，由于星形细胞富含谷氨酰胺合成酶，因此水肿以星形细胞为主。脑水肿不仅使供血不足，且使神经元、轴突、树状突和突触的功能受损，引致一系列脑代谢和神经化学异常，产生了相应的临床征候一高血氨性脑病。

　　除CPS和NAGS缺陷外，其他各型都造成氨甲酰磷酸的累积，当其累积至一定量时即自线粒体弥散入胞浆与天冬氨酸结合，形成乳清酸，参与嘧啶合成途径并自尿中排出。

　　【临床表现】尿素循环中各种酶缺乏的临床表现都是以高氨血症所导致的神经系统症状为主，但各型之间、或同一型的不同患儿之间症状的变异较大，酶缺陷愈近尿素循环起始端、症状愈重。本组疾病的发病年龄可自新生儿期至成人阶段。在新生儿期发病的婴儿大多为足月儿，娩出时一切正常；出生后24至72小时内无明显症状。然后逐渐出现嗜睡、拒食，病情进展迅速，在数小时内可发生呕吐、体温不升、过度换气等，并由嗜睡进入昏迷。此时如检测血清尿素氮水平常低于lmg/dl，血氨浓度增高；CT脑扫描可发现脑水肿，但多数患儿被误诊为肺部疾病、败血症或颅内出血等疾患，以致处理不当而夭折。

　　晚发型患者见于各个年龄阶段，在婴儿期发病者可能与由母乳喂养改为普通牛奶(含较高蛋白)喂养有关；较大儿童或成年人则可能由进食高蛋白引发。轻症在停止摄人蛋白、或静脉输注葡萄糖液后即可好转；重者在发生高氨血症时常见呕吐和嗜睡、不宁、易激惹、失定向力、共济失调等神经系统症状。发作时除高氨血症外，呼吸性碱中毒常见。每易被误诊为胃肠炎、周期性呕吐、脑炎、Reye综合征、癫痫、无黄疸性肝炎等疾患。病程较长、发作次数频繁者多伴有生长发育迟滞、癫痫发作等情况。

　　1.氨甲酰磷酸合成酶(CPS)和N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)缺乏 这两种酶的缺乏均较为罕见。多数在出生后数日内发生拒食、呕吐、嗜睡、惊厥和昏迷等症状；晚发型CPS缺乏者则以发作性呕吐、嗜睡为特征，可见智能低下。除高氨血症外，血中谷氨酰胺、丙氨酸增高，尿中乳清酸浓度降低或缺如。这两种酶缺陷的鉴别需采取肝活检进行酶活力检测。

　　2.鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏 这是尿素循环酶缺陷中最常见的，也是唯一的X连锁显性遗传者。半合子的男性患儿病情重，多数在新生儿期或婴幼儿期发病；杂合子的女性患儿因酶缺陷程度不同，多数为轻症或无临床症状。重症患儿常在出生后数日内发生呕吐、拒食、嗜睡、惊厥、肌张力低下、昏迷等症状，甚或不治死亡；轻症则间隙性反复发作，嗜睡、易激惹、不宁、共济失调等，进食高蛋白食物、感染、外伤、手术等都是可能的诱发因素。智能落后、小头畸形、肝肿大等常见。实验室检查结果与CPS缺乏型类似，但尿中乳清酸排出量增高。

　　本型必须与赖氨酸尿性蛋白不耐症(或称家族性蛋白不耐症)鉴别，后者的临床表现和生化改变与本病雷同，但尿中排出大量赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸，且血中瓜氨酸浓度增高，可资鉴别；肝活检酶学检测更可确诊。

　　3.精氨酰琥珀酸合成酶(AS)缺乏 本型罕见，因体内有瓜氨酸累积，故又称瓜氨酸血症。临床表现轻重不一，重症患儿多在新生儿期发病，与CPS和OTC缺乏型的症状相似，预后不良；轻症发病缓慢，呈现体重不增、经常性呕吐、发育迟滞、毛发干枯易断，或呈现类似OTC缺乏型的间隙性发作等。实验室检查结果如同OTC缺乏型，但血瓜氨酸浓度显著增高，尿中乳清酸排出量中度增高。本型患儿预后多数不良，经积极治疗的轻症患儿亦大都智能明显落后。

　　4.精氨酰琥珀酸裂解酶(AL)缺乏 本型亦称为精氨酰琥珀酸尿症。根据酶缺陷程度和临床表现，可分为轻、中、重3型：轻症患儿除血氨轻度增高、尿液排出少量琥珀酰精氨酸外，无明显临床症状；中间型患儿则常在婴儿期逐渐出现生长迟滞、智能发育落后、发作性呕吐、肝脏增大和惊厥发作等情况；重症患儿都在出生后数日即出现重度高氨血症及其伴随的神经系统症状，由呕吐、肌张力减低、嗜睡，迅速进入昏迷状态，病死率甚高。患儿毛发干枯、脆而易断，在显微镜下可见发干小结，类似结节性脆发症，具有诊断价值。

　　除高氨血症和血浆谷氨酰胺、丙氨酸浓度增高外，患儿血中尚有瓜氨酸水平轻度增高；且其血浆、脑脊液和尿液中琥珀酰精氨酸含量明显增高。

　　5.精氨酸酶(ARG)缺乏 本型亦称高精氨酸血症。与尿素循环中其他各型酶缺陷明显不同的是本型起病隐袭，常在出生后数月或数年始出现神经系统症状，如双下肢剪刀样、进行性痉挛性瘫痪、舞蹈样手足徐动、智能发育迟滞或倒退、癫痫发作等；常见肝脏增大，但发作性高氨血症罕见。

　　患儿血氨正常或轻度增高；血浆和脑脊液中精氨酸极度增高；尿液中精氨酸、赖氨酸、胱氨酸和鸟氨酸等排出量增加(有可能被误诊为胱氨酸尿症，务须鉴别)；尿样中乳清酸排出量轻度增高。

　　【实验室检查】

　　1.血氨测定 常用酶学方法检测，患儿常＞200μmol/L(正常婴儿＜35μmol/L）。

　　2.血尿素测定 常为正常或偏低。

　　3.血气分析 因氨对呼吸中枢的刺激作用，常引致患儿呼吸深快、过度换气而发生呼吸性碱中毒，据此可与其他疾病时的高氨血症相鉴别。

　　4.血、尿液氨基酸和有机酸分析 高氨血症可以导致血中谷氨酰胺、丙氨酸浓度升高；AS和AL缺乏患儿血浆瓜氨酸明显增高，尤以AS最为显著；AL缺乏者的血和尿液中精氨酰琥珀酸浓度显著增高，其他各型均不能测得；ARG缺乏者血和尿液中精氨酸明显增高。

　　5.酶学诊断 尿素循环中各种酶的活力检测采集肝、肠粘膜、培养的皮肤成纤维细胞或红细胞等标本进行。

　　6.DNA分析 迄今仅对CPS和OTC两酶缺陷者进行DNA分析技术比较成熟。

　　【鉴别诊断】高氨血症除见于尿素循环各种酶的缺乏外，尚见于：①各种有机酸血症，如丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症和Ⅱ型戊二酸尿症等；②脂肪酸β氧化障碍，如中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏等；③碱性氨基酸转运缺陷，如赖氨酸尿性蛋白不耐症、HHH综合征(高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸血症综合征)等。这些疾病通常都伴有酮、酸中毒和低血糖，且通过检测血、尿液中的氨基酸和有机酸成分即可鉴别。

　　【治疗】对本组疾病的治疗目的是纠正患儿的生化代谢异常，但同时又应保障其生长发育的营养需求。



第一节        糖代谢障碍

第1小节 半乳糖血症

食物中的半乳糖主要来自奶类所含的乳糖。哺乳婴儿所需能量的20%由乳类中的乳糖提供。正常情况下，乳糖进入肠道后即被水解成半乳糖和葡萄糖经肠粘膜吸收。半乳糖被吸收后在肝细胞内先后经半乳糖激酶(GALK)、半乳糖-l-磷酸尿苷酰转移酶(GALT)和尿苷二磷酸半乳糖表异构酶(EPIM)的作用，最终生成l-磷酸葡萄糖进人葡萄糖代谢途径。人体肝脏将半乳糖转化为葡萄糖的能力很强，摄人血中的半乳糖在半小时内即有50%被转化。

　　半乳糖血症是由于半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的代谢性疾病，其发病率约为1/62000，可依据酶缺陷不同分为3型，都是常染色体隐性遗传病，其中以半乳糖-l-磷酸尿苷酰转移酶缺乏型最为多见，且病情严重。

　　1.半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏性半乳糖血症

　　【发病机制】半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的编码基因(GLAT)位于9p13，它的缺陷即导致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代谢旁路生成的半乳糖醇在各种组织中积累。

　　1-磷酸半乳糖具细胞毒性，对糖代谢途径中的多种酶有抑制作用，特别是葡糖磷酸变位酶的作用被阻抑后不能使l-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，阻断了糖原分解过程；高浓度的1-磷酸半乳糖还抑制葡糖异生过程，因而在临床上呈现低血糖症状。半乳糖进入晶体后即被醛糖还原酶 还原成为半乳糖醇，沉积在晶体中造成晶体内渗透压增高、含水量增加、氨基酸转运和蛋白合成降低 等代谢异常，最终形成白内障。本型患儿的肝、肾、脑等组织中都有大量 1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存积，这类异常代谢产物改变了组织细胞的渗透克分子浓度和其能量代谢过程，致使这些器官功能受损。其详细机制尚不完全清楚。

　　【病理】患儿在出生后数周内 即可有弥漫性肝细胞脂肪变性和胆汁郁积，随着病情进展，旋即出现纤维化和肝硬化改变。除晶体白内障形成外，脑、肾等其它组织病理改变较轻。

　　【临床表现】典型的本病患儿在围生期即发病，常在喂给乳类后数日即出现呕吐、拒食、体重不增和嗜睡等症状，继而呈现黄疸和肝脏肿大。若不能及时诊断而继续喂给乳类，将导致病情进一步恶化，在2～5周内发生腹水、肝功能衰竭、出血等终末期症状。如用裂隙灯检查，在发病早期即可发现晶体白内障形成。约30%～50%患儿在病程第一周左右并发大肠杆菌败血症，使病情更加严重。未经及时诊断和治疗的患儿大多在新生儿期内夭折。少数患儿症状可较轻微，仅在进食乳类后出现轻度的消化道症状，但如继续使用乳类食物则在幼婴期逐渐呈现生长迟缓、智能发育落后、肝硬化和白内障等征象。

　　【实验室检查】早期正确诊断需依赖实验室检测。

　　(1)新生儿期筛查 通过对新生儿进行群体筛查不仅可以达到早期诊断和治疗的目的，还可以为遗传咨询和计划生育提供资料。大多数筛查中心都选用两种方法：Beufler试验用于检测血滴纸片的半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶活性，其缺点是假阳性率过高；Paigen试验是用于检测血滴纸片半乳糖和半乳糖-l-磷酸的半定量方法，优点是很少假阳性，并且3种酶缺陷都可被检出。应用双质谱联用仪(tandem MS)进行筛查尤为便捷、正确。

　　(2)尿液中还原糖测定 对有疑似症状的患儿都必须及时检查其尿中是否有还原糖。尿液中可能排出的还原糖种类较多，如葡萄糖、半乳糖、乳糖、果糖和戊糖等，故在定性试验阳性时，应进一步采用滤纸或薄层层析方法进行鉴定。

　　(3)酶学诊断 外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活检组织等均可供测定酶活性之用，以红细胞最为方便。本病纯合子患儿的酶活性缺如或甚低；杂合子携带者的酶活性则为正常人的50%。近年来通过对酶缺陷特征的研究，发现了本病的各种变异型。其中，以Duarte型最为多见。纯合的Duarte型酶活性为正常的50%，杂合的 Duarte型则达75%，由于临床上都不呈现症状，故仅能通过群体筛查始能发现。"Negro"型的红细胞缺乏转移酶活性，但其肝、肠等组织仍有部分酶活性存在，因此临床亦无症状。

　　(4)其他 必要时应检测肝功能、凝血机制、血糖、血电解质和血、尿培养等项目以利诊断。

　　【治疗】

　　(1)立刻停用乳类，改用豆浆、米粉等，并辅以维生素、脂肪等营养必须物质。豆浆中虽含有能分解出半乳糖的密三糖和水苏糖，但不能被人体肠道吸收，故无碍于治疗。通常在限制乳类3～4天后即可见临床症状改善，肝功能在l周后好转。

　　在患儿开始摄食辅助食物以后，必须避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西红柿等。

　　【预后】患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但在成年后多数可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。

　　2.半乳糖激酶缺乏性半乳糖血症 半乳糖激酶的编码基因位于17q2l～q22，其突变较为少见。本病患儿体内无半乳糖-l-磷酸累积，因此无肝、脑损害。但大量半乳糖在晶体内被醛糖还原酶转化为半乳糖醇后即会导致白内障，故患者应终身避免摄入含乳糖的食物。

　　3.尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶缺乏性半乳糖血症 本型罕见，尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶的编码基因位于lpter～lp32，根据酶缺乏累及组织的不同可以分为两种亚型：大多数患儿为红、白细胞内表异构酶缺乏和半乳糖-l-磷酸含量增高，但成纤维细胞和肝脏中酶活力正常，故患儿不呈现任何症状，生长发育亦正常；另有少数患儿酶缺陷累及多种组织器官，临床表现酷似转移酶缺乏性半乳糖血症，但红细胞内转移酶活性正常而半乳糖-1-磷酸增高可资鉴别。本型在治疗过程中应定期监测红细胞内半乳糖-l-磷酸。

鱼儿

第2小节 遗传性果糖不耐症

果糖广泛存在于各种水果和蔬菜中，含量最高者可达干重的40%，并常被用作食品中的添加剂，因此人体自日常饮食中摄入的果糖量较大。果糖进入人体后大部分在肝脏中进行代谢，仅小量由肾小管和小肠代谢。果糖的代谢途径主要由3种酶催化：果糖激酶首先将果糖催化生成l-磷酸果糖；l-磷酸果糖随即被醛缩酶转化为磷酸二羟丙酮和甘油醛；甘油醛通过甘油醛激酶的作用，磷酸化成3-磷酸甘油醛。磷酸二羟丙酮和磷酸甘油醛都是糖酵解和葡糖异生途径的中间代谢产物，故果糖在上述酶的作用下，最终约有50%转化为葡萄糖，其余则生成糖原、丙酮酸、三酸甘油酯和脂肪等。

　　由常染色体隐性遗传所致的果糖代谢途径的障碍有3种：

　　①果糖激酶缺乏症(或称特发性果糖尿症)是由于肝脏缺乏果糖激酶所造成，使果糖不能进行磷酸化，也就不能在肝脏中进一步代谢，因此患者血液中的果糖浓度在摄食果糖后明显升高，并自尿液中排出，本病无肝脏损害；

　　②遗传性果糖不耐症系因果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致，是本节叙述重点；

　　③果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症，这是葡萄糖代谢途径中的催化酶，但习惯上归纳在果糖代谢缺陷中。

　　【发病机制】遗传性果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。已知该酶的分子量为160000，由4个亚单位组成；根据其催化活性、免疫特征和在不同组织中的分布情况，又可分为A、B、C三型同功酶。在肝、肾和小肠中以B型果糖二磷酸醛缩酶为主，它的编码基因位于9q13～q32，长约14500bp。欧洲资料表明：A149p、174D和N334k三种点突变是导致果糖不耐症的最主要原因。本病患儿肝脏内的果糖二磷酸醛缩酶活性由完全缺如到仅为正常人的12%左右不等，在摄人果糖后大量l-磷酸果糖累积在赶细胞内。累积的1-磷酸果糖不仅可使果糖-1，6-二磷酸酶活性受到抑制，导致葡糖异生过程受阻，而且由于大量无机磷(Pi)亦同时被围人，使血磷降低和ATP再生减少。1-磷酸果糖的累积和ATP供应不足两者也阻碍了糖原释出l-磷酸葡萄糖，从而使糖原分解过程受抑止导致临床出现低血糖症状。如继续使用含蔗糖或果糖的食物喂养，将造成患儿肝细胞损伤，持久的含果糖饮食会造成患儿肝细胞坏死、脂肪浸润、胆小管增生和纤维化甚至肝硬化，其机理不甚清楚，可能是由于卜磷酸果糖的细胞毒性作用或与缺乏ATP有关。

　　【临床表现】发病年龄与所用饮食成份有关。由于各种奶方中大多含有蔗糖，故在出生后即给予人工喂养的新生患儿常在2～3日内出现呕吐、腹泻、脱水、休克和出血倾向等急性肝功能衰竭症状。母乳喂养儿都在幼婴时期给予含蔗糖或果糖的辅食后发病，在喂养30分钟内即发生呕吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和惊厥等低血糖症状，若不及时终止这类食物，则患儿旋即出现食欲不振、腹泻、体重不增、肝肿大、黄疸、浮肿和腹水等。有些患儿在婴儿时期会因屡次进食"甜食"后发生不适症状而自动拒食，这种保护性行为可使患儿健康成长至成人期。少数患儿可能因未及时诊断治疗而死于进行性肝功能衰竭。

　　【实验室检查】

　　1.血液生化检查 在急性症状出现时，患儿应呈现低血糖，同时血磷、血钾呈一过性降低。血清果糖、乳酸、丙酮酸和尿酸增高。

　　低血糖症时，还可见患儿血清胰岛素降低，而胰高糖素、肾上腺素和生长激素浓度增高，随着这些激素的变化，血浆游离脂肪酸明显增高，有别于正常人。果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症(属常染色体隐性遗传，其临床表现酷似果糖不耐症，主要为肝脏肿大)进食果糖后和在饥饿时均能导致低血糖发作。故易与糖原累积病、"酮性低血糖"及本症相混淆。

　　血清胆红质、转氨酶和凝血因子的检测有助于对急性肝功能衰竭的诊治。

　　2.尿液生化检查 对疑似的急症患儿都应检测尿液果糖。持续进食果糖的患儿常有肾小管酸中毒和Fanconi综合征样的肾小管再吸收障碍，因此，应对尿液pH、蛋白、氨基酸和重碳酸盐等进行检测。

　　3.果糖耐量试验 一次给予果糖200～25mg/kg静脉快速注射后检测血液中果糖、葡萄糖、无机磷、尿酸和转氨酶可供诊断。本试验应在病情稳定后数周进行。

　　4.酶学检查 可采用肝、肾或肠粘膜活检组织进行，但非诊断必需。

　　【治疗】

　　1.立即终止一切含果糖和蔗糖食物。

　　2.对急性肝功能衰竭患儿应予以积极支持治疗，纠正低血糖和电解质紊乱，有出血倾向者可给予成份输血。





　　第二节 脂类代谢障碍

　　　　第l小节 神经节苷脂沉积病

脂类代谢障碍包括脂酸、胆固醇、脂蛋白和鞘脂类 等的代谢过程中由于酶缺陷所造成的各种疾患，其种类繁多，本节主要叙述其中对神经系统造成严重损害的脂类沉积症。

　　脂类沉积症是由于鞘脂类的降解代谢障碍所造成的溶酶体累积症。鞘脂类广泛存在于人体各种组织内，是构成各种膜的重要部分，在神经组织和脑内含量甚高。鞘脂类的基本化学结构是由一个Cl8长链氨基醇在C2位置的氨基上结合一个长链脂肪酸后所构成的神经酰胺。神经酰胺的Cl位与磷酸胆碱相结合即成为鞘磷脂；与一个或多个己糖分子(半乳糖、葡萄糖)结合即为脑苷脂类一 。脑苷脂与一个或多个N-乙酰神经氨酸分子结合即形成神经节苷脂类；其中，含有四个己糖残基、一个涎酸残基者称为GM1；含有三个己糖残基、一个涎酸残基者称为GM2；含有两个己糖残基、一个涎酸残基者称为GM3。

　　鞘脂类的分解必须在细胞溶酶体内进行，在一系列溶酶体水解酶的作用下逐步分解。任一酶的缺陷都将导致其相应的脂类降解障碍而沉积在溶酶体中，最终造成细胞、脏器功能损伤。目前已明确的这类疾病都是常染色体隐性遗传病。如鞘脂类同时沉积在中枢神经系统和外周组织、器官者，临床可见神经系统症状、 肝脾增大、骨骼和肺部病变等表现；如仅累及中枢神经系统者，则无其他系统症状。在这类疾病中，戈谢病、尼曼-匹克病和GM1节苷脂沉积症等患儿骨髓中可以检出形态特殊的泡沫细胞。



神经节苷脂类广泛存在于人体各种细胞内，而以脑和神经组织中含量最高。人脑内至少含有10种不同结构的节苷脂，GM1是最主要的一种。GMl的降解必需在溶酶体中经一系列水解酶的作用逐步进行，其中任一酶的缺陷都将造成节苷脂在溶酶体中沉积，进而破坏细胞和脏器，即为神经节苷脂沉积病，其临床表现以中枢神经系统症状为主。

　　1.GMl节苷脂沉积病

　　【病因和发病机制】 GMI节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性β-半乳糖苷酶、阻断了GM1降解过程所造成。该酶的作用是使GMI和其他含半乳糖的低聚糖分子所结合的半乳糖基水解脱离，其编码基因位于3p21.33。基因突变的变异型较多，故在临床上亦呈现症状迥异的各种亚型。为方便临床诊断、预后判断和遗传咨询，本病通常分为婴儿型(Ⅰ型)，幼年型(Ⅱ型)和慢性晚发型(Ⅲ型)。患者除GMI外，各种组织中还有硫酸角质素等的累积。

　　【临床表现】

　　Ⅰ型患儿常在出生后不久即发病，初起表现为全身肌张力低下，吸吮力差，喂养困难，对外界反应差，出生数月内即可见肝脾肿大，常伴丑陋面容，如前额凸出，大耳，鼻梁低平，齿龈增生和巨舌。患儿精神、动作发育迟缓，至7～8月时尚不能独坐；对声音敏感，稍加刺激即可使之惊跳；动作失定向并逐渐出现眼震颤、阵发性痉挛、惊厥，腱反射亢进，腰部脊柱后突，关节强直等症状。如能存活至1岁以上，患儿常呈去大脑状态，且易反复罹患呼吸道感染，每在2岁左右死于支气管肺炎。患儿的骨髓、肝脾、淋巴结中可找得特殊的泡沫细胞。骨骼X片常显示多发性骨发育不良、骨质疏松，椎体前缘尖突和畸形等现象。约50%患儿眼底检查可发现樱红色斑。

　　Ⅱ型(晚发婴儿型，或称幼年型)的发病年龄稍晚，多数在12～18个月。首发症状常是步态异常、易摔跌等行走不稳，继而上肢运动不稳、不能独坐、独站和失语，逐渐发展至痉挛性四瘫；常见癫痫发作。患儿通常无外周神经受累和肝脾肿大，视网膜和角膜无病变，视力正常；面容正常。骨骼X片可见轻度髋臼和胸、腰椎椎体发育不良，近端掌骨畸形。患儿常因肺部感染在3～lO岁间死亡。

　　Ⅲ型患儿的发病在4岁以后，多数在儿童期和青春期，亦有迟至三四十岁者。患者常以构音障碍和肌张力改变为初始症状，病情进展缓慢，可长达数10年，智能可能轻度受损，通常无共济失调、肌阵挛、癫痫等症状；无面容异常、肝脾肿大；无视网膜、角膜病变。骨骼X片可能见到脊椎椎体轻度扁平。

　　【诊断】本病患儿尿中可见硫酸角质素排出、外周血淋巴细胞常有空泡形成、骨骼X片有特征性改变等均有助于诊断。确诊需依据外周血白细胞、培养成纤维细胞或肝活检材料的酸性β-半乳糖苷酶活性测定。

　　2.GM2节苷脂沉积病

　　本组疾病是由于缺乏己糖胺酶所致，都是常染色体隐性遗传病。该酶缺乏时，GM2分子所结合的N-乙酰半乳糖(NANA)即不能被水解脱离，造成GM2降解障碍而沉积在体内。己糖胺酶有两种同功酶，即己糖胺酶A(Hex A)和己糖胺酶B(Hex B)。两者均由两条多肽链组成：Hex A者为α和β两条肽链(α，β)；Hex B则为两条β肽链(β，β)。α和β肽链的编码基因分别位于15q23～q24和5q13，α肽链基因突变即导致Hex A活性丧失，临床表现为Tay-Sachs病；β肽链基因突变时，Hex A和Hex B两酶的活性均丧失，临床表现为 Sandhoff病。由于基因突变的种类繁多，这类疾病的临床表现变异甚大。

　　(1)Tay-Sachs病 本病又称为B型GM2节苷脂沉积病，是由于己糖胺酶a链缺陷、 GM2在神经元累积所导致，发病率约为1/11.2万。根据起病年龄和临床表现可分为婴儿型、晚发婴儿型和晚发(儿童、青春期、成人)型三种。

　　婴儿型 是最多见的GM2累积症。患儿在初生时均正常，至生后4个月左右即可出现异常的听音动作性反应，即对声音刺激(少数亦对光线或触摸等刺激)特别敏感，表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛；正常婴儿对声音刺激的反应(Moro反射)常随重复刺激而逐渐减退，但患儿的反应始终与刺激同步。至4～6个月时呈现精神运动发育方面的衰退征象，逐渐不能独坐、翻滚或取物，开始对外界反应淡漠；肌张力减退，锥体束征阳性，此后肢体逐渐痉挛。至8～9个月时，患儿可发生眼震颤、失明，眼底可见樱红斑。生后第2年时常有癫痫发作和脑电图异常表现，但无外周神经被侵犯征象，亦无骨骼、面容等改变。随病情进展，患儿渐至呈痴呆状，常在3～5年时死于恶病质。

　　晚发婴儿型 患儿通常在生后第2年起病，临床表现类似婴儿型。慢性晚发型患者可在儿童期、青春期或成人期的任一年龄发病，约1/3病例在10岁以前起病。初起以失语、构音障碍、行走困难、小脑共济失调等症状为主；亦有以乏力、淡漠、奇特行为等起病者；随病程进展，逐渐出现智能衰退、肌阵挛、癫痫、失明等症状；起病3～10年后，患者呈痴呆状。

　　慢性型 患者的临床表现虽然变化多端，但多数有下运动神经元和脊髓小脑受侵犯的征象，表现为眼肌麻痹，肢体肌肉张力减低、肌萎缩等。有些患者病情发展缓慢，病程可长达数10年；少数患者发病甚隐袭，症状轻微且发展极慢。

　　酶学检测是诊断Tay-Sachs病的唯一方法，可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行，患儿的已糖胺酶A活力降低，己糖胺酶B活力正常或增高。

　　(2)Sandhoff病 本病又称为O型GM2节苷脂沉积病，是由于己糖胺酶β肽链的编码基因突变所致。由于β肽链的缺陷，患儿己糖胺酶A和B的活力均缺如；Hex A缺乏导致了GM2累积，部份累积的GM2也可通过代谢旁路；但由于GA2的进一步降解仍需在Hex B的参与下进行。因此Sandhoff病患儿同时有GM2和GA2的累积。此外，还有红细胞糖苷脂也贮积在各种内脏中，因为红细胞糖苷脂的降解过程亦必须依靠Hex B的水解作用。患儿脑组织中GM2含量超出正常100～200倍；GA2亦达正常的50～100倍。肝、肾脾内脏中则以红细胞糖苷脂沉积为主。

　　本病临床表现与Tay-Sachs病极相似，患儿在出生后数月内大多正常，仅惊跳现象较多，至6足月左右逐渐出现肌张力降低，不能坐、站，失明，惊厥，轻度肝脾肿大等症状。病情进展迅速，尚无有效治疗方法，常在两岁内死亡。

　　可测定血清、白细胞或培养皮肤成纤维细胞的Hex A和Hex B的活性，根据酶检测结果决定诊断和鉴别。羊水细胞酶活性测定可供作产前诊断的依据。





　　　　第2小节 戈谢病

戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖脑苷脂沉积症，是脂类沉积症中最常见者。其临床特征为脾、肝肿大，脾功能亢进，骨骼病变，也可以出现造血系统和中枢神经系统症状。

　　【病因和发病机制】本病系因β-葡糖脑苷脂酶缺乏，致使葡糖脑苷脂不能水解成神经酰胺和葡萄糖、大量沉积于全身的网状内皮系统细胞内，以脾、肝和骨骼等为主。β-葡糖脑苷脂酶的编码基因位于lq2l，长约7Kb，含有11个外显子，已知该基因突变种类繁多，包括点突变、插入和缺乏等，其中以点突变1226G和1448C最为多见，由此造成酶分子结构发生不同的变异，酶活性缺陷程度亦不等，在临床上本病有3种不同表现的类型。Ⅰ型戈谢病不同于Ⅱ、Ⅲ型，其脑组织中并无节苷脂降解生成的葡糖脑苷脂累积，可能是因为该型患者的脑组织中尚保留有β-葡糖脑苷脂酶同功酶的活性所致。

　　近年研究发现β-葡糖脑苷脂酶尚需与Sap-C结合成复合体后始能充分发挥其降解作用，Sap-C(或称Sap-2)是一种硫酸脑苷脂激活蛋白，它的编码基因位于10q21，已证实该基因的突变可导致Sap-C缺陷，并造成与Ⅲ型类似临床表现的类戈谢病。

　　【病理】患儿全身网状内皮系统中均有特殊的戈谢细胞浸润。戈谢细胞是由脾脏的组织细胞、肝脏的Kupffer细胞、肺泡的巨噬细胞和其他器官内的单核细胞族转变形成；是一种直径达20～100μm的充满脂类的大型细胞，呈圆或卵圆形，含一个或数个偏心的圆形或不整形胞核，染色质粗糙，胞浆浅兰色，量多，有纤维条纹结构，如皱纹纸样。电镜下可见胞浆中有特异性的管状脑苷脂包涵体。糖原染色(PAS)和酸性磷酸酶染色呈强阳性，苏丹黑染色阳性。其浸润部位以脾髓质为主，其他如肝窦状隙、肾小球、肺泡毛细血管、淋巴结、骨髓以及脑神经组织等均可被侵犯，亦偶见于胰腺、甲状腺和肾上腺等内分泌腺体。

　　除具有戈谢细胞浸润特征外，患儿各器官尚可发生不同程度的其他病理改变，如：脾脏正常结构遭破坏和纤维化；肝脏有不同程度的纤维化；脊椎骨、股骨呈骨质囊性侵蚀和病理骨折；脑内的颅神经核、基底节、丘脑、小脑和锥体束等处的神经元退行性变等。

　　【临床表现】根据临床症状的差异，本病可分为3型。同一家族中发病者都属相同类型。

　　1.Ⅰ型即慢性(非神经)型 是最常见的一型，其β-葡糖脑苷脂酶活性约为正常人的18%～40%。发病年龄可自生后数月至70岁间的任何阶段，多数在学龄前期因肝、脾肿大和贫血就诊。在发病早期，仅有脾肿大和轻度贫血。随着病程进展，脾脏增大显著，并出现脾功能亢进现象，贫血显著，白细胞和血小板亦减少。至晚期时，生长发育显著落后，腹部明显膨胀，各种症状加重，贫血加重，白细胞和血小板明显减少，常伴有感染和皮肤粘膜出血倾向。淋巴结轻度肿大。肝功能受损，常见食道静脉曲张、Ⅸ因子等凝血因子缺乏。骨髓被浸润导致严重骨痛和关节肿胀，X线检查可见普遍性骨质疏松、髓腔增宽、股骨远端呈烧瓶状和股骨头无菌性坏死等局限性骨质破坏甚至骨折。年长患者面部和四肢暴露部位常见色素沉着和肺部浸润症状。

　　2.Ⅱ型又称为急性(神经)型 发病年龄自新生儿期至18个月，以3～4个月为多见。其β-葡糖脑苷脂酶活性低于正常人的5%，是预后最差的一型。初起症状以哭声微弱、吸吮能力差和肝脾进行性增大为主，继而出现吞咽困难、斜视、头后仰等症状。多数患儿在6～9个月时发生肌张力增高、腱反射亢进、喉喘鸣、惊厥和病理反射等神经系统症状。肺内可有大量戈谢细胞浸润或并发肺炎，多有咳嗽、呼吸困难和紫绀。一般在2岁以内死于肺部感染。

　　3.Ⅲ型即亚急性(神经)型 较少见，其β-葡糖脑苷脂酶活性约为正常人的12%～20%。本型常在2岁左右时发病，初起以脾肿大为主，肝脾肿大发展缓慢。经过3～7年的无明显症状期后逐渐出现神经系统症状，如斜视、肌痉挛、智能低下和惊厥发作等。晚期出现骨骼病变、脾功能亢进、全血细胞减少和出血症状。患儿常在神经症状出现后2年左右死亡。

　　【诊断】对肝脾肿大患儿，不论是否伴有贫血、血小板减少、骨质缺损等其他疑似症状，都应考虑本病的可能性。论断依据为：

　　1.典型的临床症状和体征。

　　2.戈谢细胞检查 患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液均可供检测。

　　3.血清酸性磷酸酶增高。

　　4.β-葡糖脑苷脂酶活性测定 通常采用外周血白细胞或培养皮肤成纤维细胞进行。由于人体组织中含有多种β-葡糖苷酶，如所选的方法不当，则结果不尽可靠，必须注意。

　　5.DNA分析较酶法诊断可靠，但是本病基因突变种类繁多，尚有目前尚未查明者，因此分析结果正常者亦不能完全排除本病。

　　【治疗】对Ⅱ型主要为对症治疗。

　　【产前诊断】对有本病家族史的孕妇，可测定培养羊水细胞或绒毛细胞中的β-葡糖脑苷脂酶活性、进行产前诊断。近来，亦已开始藉助PCR方法进行DNA分析，更为容易。

鱼儿

第3小节 尼曼-匹克病

尼曼-匹克病是一组罕见的鞘磷脂沉积症，临床上以肝脾肿大和神经系统受损为主。因症状变化多端，曾将本病分成A～F 6型，都是常染色体隐性遗传病，儿童期以A、B、C三型为主。

　　【病因和发病机制】鞘磷脂是广泛存在于质膜、内质网、线粒体和构成神经髓鞘的一种脂类物质。它的降解是经过溶酶体中酸性鞘磷脂酶(ASM)的水解作用，使神经酰胺C1位上的磷酸胆碱断开。当该酶缺乏时，鞘磷脂即广泛贮积在肝、脾、骨髓、肺、淋巴结和脑组织等器官中，导致功能障碍。各型尼曼-匹克病患儿的酶缺乏程度不同：A型患儿的肝组织酶活性低于正常的10%，白细胞和培养成纤维细胞中仅为正常的4%左右；B型患儿的酶活性较A型稍高；C型息儿的成纤维细胞酶活性可达正常的38%～63%，且其脑和肝组织中的酶活性可能接近正常。酸性鞘磷脂酶的编码基因位于1lpl5.1～p15.4，含有6个外显子，长度为5Kb，本病A、B两型即为基因突变所致。C型的分子缺陷迄今还不甚清楚，仅知其根本缺陷是细胞不能脂化和转运外源性胆固醇，而其鞘磷脂酶活力降低则是继发的。随着今后对其发病机制的深入研究，分型亦将有变动，本节仍沿用原有命名。

　　【病理】患儿全身网状内皮系统中可查见富含脂类的直径为20～90μm的大型泡沫细胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴结等部位为主。这种泡沫细胞又称为尼曼-匹克细胞，通常仅见一个偏位的小细胞核，染色质疏松；胞浆充满脂类小滴(胞质体)，在未染色片上呈"桑葚"状，Giemsa染色时，胞浆呈蓝或蓝绿色，内有深浅不一的蓝色颗粒。不同于Gaucher细胞的是：酸性磷酸酶染色呈弱阳性；Schultz反应(检测胆固醇)呈阳性。亦可用位相显微镜或电镜检查鉴别两者。

　　【临床表现】各型的共同特点为肝脾肿大和生长发育障碍，有些类型有神经系统被侵犯的症状。

　　1.A型(婴儿型) 是最常见的一型。本型临床表现比较一致：患儿在宫内及娩出时均正常，少数在新生儿期有黄疸持续不退情况；出生后数周内即可因肌力和肌张力低下而发生喂养困难及体重不增，常伴有反复呕吐、腹泻等；3～6个月时出现肝脾增大和淋巴结肿大。病情进展迅速，除肝脾极度增大外，神经系统症状出现较早，6个月时即可呈现精神运动发育衰退征象，表情淡漠、动作发育迟缓、听视力逐渐丧失、惊厥发作等为常见症状。皮肤有棕黄色素沉着。约半数患儿可见眼底黄斑部樱红斑。患儿最终极度消瘦呈恶液质状态，大多在3岁左右死亡。

　　2.B型(慢性非神经型)本型 患儿通常发病较A型稍晚，常见脾脏先增大，然后出现肝增大。病情进展缓慢，且不侵犯神经系统，肝功能受损情况亦少见。患儿身材矮小，肺部因弥漫性浸润而容易发生感染。一般不影响寿命。

　　3.C型(慢性神经型) 本型约1/3病例在出生后第2年发病。以肝脾肿大和弥漫性脑病变为初起症状：肝脾增大程度较以上两型为轻；可见语言障碍、共济失调和癫痫发作等神经系统症状，并逐渐发展至失定向力、肌张力增高、腱反射亢进和惊厥频繁发作，常在幼儿期死亡。另2/3病例在儿童期或青春期起病，初时呈现精神运动发育轻度迟缓；继而出现小脑共济失调、意向性震颤、讷吃等。多数患者有眼球上下活动障碍表现，部分患者有肌张力改变和舞蹈手足徐动症。多数患者在20～30岁时死于吸人性肺炎，少数患者可以存活更久。

　　4.D型(Nova Scotia型) 临床表现与C型相似，有些患儿除肝脾肿大和神经系统症状外尚呈现黄疸。本型仅见于加拿大Nova Scotia省西部。

　　5.E型(成人非神经型) 本型在成人期发病，患者仅见轻度肝脾肿大而无神经系统症状，亦有少数患者临床症状与C型类似。

　　【诊断】对原因不明的肝脾肿大患儿，不论是否伴有神经系统症状，都应考虑本病的可能性，尤需注意同时伴有反复肺部感染者。

　　肝脾肿大、早期出现神经系统症状和骨髓涂片找到典型的泡沫细胞即可对A型患儿作出初步诊断，但确诊仍需依据酶活性检测。由于正常白细胞中的鞘磷脂酶活性亦比较低，因此通常采用培养皮肤成纤维细胞作为检测材料。酶作用底物以选择2-十六烷酰氨基-4-硝基苯磷酸胆碱为佳。

　　目前已可通过DNA分析确诊A、B型患者；对C型患者则必须用特殊方法检测其细胞内胆固醇脂化能力始可确诊。

　　【治疗】目前尚无有效治疗方法。基因重组酶替代治疗A、B型患儿正在研究中。C型患儿可试用二甲基亚砜。

　　【产前诊断】测定皮肤成纤维细胞酶活性可以检出A和B型的半合子，培养羊水细胞酶活性检测可供作A、B型的产前诊断。



　　　　第4小节 Krabbe病

本病又称为Krabbe脑白质营养不良、或球形细胞脑白质营养不良,或半乳糖苷酰鞘氨醇脂沉积症；是由于溶酶体中的半乳糖脑苷脂酶缺乏所致。该酶的编码基因位于14q2l～q3l，其突变造成的酶活力缺陷使半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰胺和半乳糖。其病理变化的特征是：脑白质中有大量球形多核细胞(球形细胞是胞内充满未降解的半乳糖脑苷脂的血源性巨噬细胞)，髓鞘质和少突神经胶质大量丧失；脑白质中星形细胞神经胶质增生，外周神经通常可见到节段性脱髓鞘变、轴突退行性变、纤维化和巨噬细胞浸润等病变。

　　本病是常染色体隐性遗传病，其发病率约为1/10万～1/20万。在临床上可分为两型。

　　婴儿型 患儿多数在3～6个月时发病，首发症状以易激若、阵哭、淡漠或呕吐等喂养困难为主，多数伴有营养不良；病情发展迅速，很快即出现进行性躯干和四肢肌张力降低、肌阵挛、腱反射亢进和锥体索征阳性；1岁时即可发生眼震颤、斜视等，旋即视神经萎缩、失明；少数患儿听力亦丧失。晚期患儿肌张力亢进，常呈角弓反张，多数在2岁以内死于呼吸困难或肺部感染。

　　晚发型 约占全部krabbe病患者的10%～15%。发病年龄自15个月～10岁不等，但多数在5岁以前；临床症状与婴儿型相似。初起出现进行性的行走困难，或痉挛性单侧下肢瘫痪或偏瘫最先出现，数周或数月后出现双侧锥体索征；半数以上患儿可见深腱反射消失、神经传导速率减低等外周神经被侵犯的征象。随着病程延长，神经系统症状日益加重，由于视神经脱髓鞘变所致的失明常见，患儿或迟或早出现智能衰退和行为异常，但癫痫发作不多见。病程长短不一，多数在起病2～5年后出现四瘫和痴呆，少数可长达10～20年。

　　本病的实验室特征是：脑脊液中蛋白质含量异常增高；神经传导速率降低；脑部磁共振扫描可见脑室周围和顶枕叶部有脱髓鞘病变。确诊必须依据对半乳糖脑苷脂酶活力的检测，通常采用外周血白细胞进行；产前诊断可采取培养羊水细胞或绒毛活检进行酶学检测。

　　迄今仍无满意的治疗方法，目前骨髓移植在Krabbe病鼠模型中已取得成功。





　　　　第5小节 Faber病

Faber病 ，或称为脂肪肉芽肿病,是由于常染色体隐性遗传所致的，导致了神经酰胺广泛累积在体内。本多数本病患儿在出生至4足月期间发病，由于含有神经酰胺的泡沫巨噬细胞广泛浸润，在皮下组织、关节、喉部、各内脏器官和神经组织中形成肉芽肿而产生临床征象。初始症状以手、足关节的肿胀和疼痛为主，哭声嘶哑；继而全身关节强硬和失声；患儿肌肉迅速萎缩，可能是由于关节强硬、活动过少，或与病变累及脊髓前角细胞和外周神经有关。厌食、吞咽困难和呕吐等症状常见，故患儿均呈营养不良。在手指、腕、肘等关节的伸侧和枕、脊柱的腰骶部受压点等处可见皮下结节；常见肝大，但一般无脾大；淋巴结可轻度肿大。患儿常有角膜、晶体混浊，甚至失明；锥体索受累和进行性智能衰退常见，但仅少数有婴儿痉挛症或其他类型癫痫发作。本病的病程甚短，患儿常在2岁以内死亡；少数发病稍晚，在1～2岁间，存活时间亦较长，可能在5～18岁间死亡。

　　患儿脑脊液中蛋白质含量显著增高。关节X片可显示近关节处骨质破坏病灶。外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中神经酰胺酶活力低下，常仅及正常的6%，是确诊的依据。皮下结节活检可找到PAS染色呈阳性的泡沫巨噬细胞；亦可用薄层层析或GC-MS检测活检组织中的神经酰胺。检测羊水细胞或绒膜绒毛的神经酰胺酶活力可供产前诊断。

　　本病尚无特殊治疗方法；糖皮质激素可减轻患儿疼痛症状。骨髓移植可以试用



　第6小节 Fabry病

本病是X连锁隐性遗传所致的α-半乳糖苷脂酶A缺乏症，该酶的缺陷导致三己糖基神经酰胺不能水解而累积在体内。受累的半合子男性呈现临床征象，其发病率约为1/40000；少数不典型的半合子男性可能无症状，或仅表现为心脏或肾脏受侵犯的轻症；杂合子的女性患者则在临床上正常，或仅有轻微的症状。α-半乳糖苷脂酶A的编码基因位xq22.1，分子生物学研究表明导致本病的基因突变种类甚多，包括点突变、部分缺失、插入、mRNA剪接点缺陷等。α-半乳糖苷脂酶A的缺陷使三已糖基神经酰胺和二半乳糖基神经酰胺等糖鞘脂类在血循环中、血管壁上皮细胞和平滑肌细胞的胞浆及溶酶体中大量累积，造成广泛病变，累及皮肤、肌肉、脑、肾等全身各系统器官。由于这种糖鞘脂的来源之一是B型红细胞裂解物，因此B型或AB型的男性患者病情尤为严重。

　　典型患者大都在儿童期至青春期间发病，初起以皮肤或神经系统症状为主：指、趾等四肢反复发作的烧灼样或刀割样疼痛和肢端感觉异常是最先出现的神经系统症状，运动、疲劳、感染发热等常为诱发因素，每次发作历时数日至数周，可伴有手足肿胀、发热和血沉增快等，少数患儿伴有腹痛、腹泻，发作之后，体征均恢复正常；典型的皮损最多见于脐至膝之间，在口腔粘膜、腿部、臀部等亦可见到，为分布对称的、自针尖至数mm直径的暗红或蓝黑色斑疹或微凸丘疹，压之不褪色，称之血管角化瘤，皮疹大小和密集程度随年龄而增加，多数伴有少汗症。患儿大都有眼症状，用裂隙灯检查可及早发现角膜混浊，初起在其上皮细胞深层出现弥漫云雾状变化，继而，有直或屈曲的细线自角膜四周向中心蔓延，这是本病的特征表现；结合膜和网膜血管可呈曲折状。皮肤和眼症状可能与神经系统症状同时出现，亦可能早于神经系统症状。肾血管病变可在儿童期即出现蛋白尿，尿中红细胞和管型等；随着病变进展，患者在20～40岁时即呈现等渗尿、氮质血症等肾功能衰退征象。心脑血管病：高血压、左心肥大、心肌缺血和梗死、心力衰竭等心血管病变和脑梗塞等表现则在中年时逐渐发生。在疾病晚期，患者多有肺功能不全、失语、癫痫、偏瘫等情况；大都在40～45岁时死于尿毒症、心功能衰竭或脑猝死等。

　　少数轻症患者临床上无症状，或仅见蛋白尿、心血管症状，或仅有肢端感觉异常，这类患者尚具有一定的残留酶活力。

　　本病的诊断需进行：①血浆、白细胞、泪液或培养成纤维细胞中α-半乳糖苷脂酶A活力测定，典型患者常不可测得；②血浆或尿液(沉渣)中三己糖基神经酰胺含量测定，同时可用偏振光显微镜检测尿液中呈双折射特征的脂质颗粒。对疑为杂合子女性者还可用RFLP法进行分析检测；绒毛或羊水细胞的酶学或分子生物学检测可供作产前诊断。

　　患者应避免曝晒和高温，保证足量饮水，以减少诱发疼痛；苯妥英钠或卡马西平可减轻疼痛和缓解肢端感觉异常症状；噻氯匹定和阿司匹林可抑制血小板聚集，可用以预防血管栓塞。

　　　　第7小节 异染性脑白质营养不良

异染性脑白质营养不良(MLD)又称为脑硫脂沉积病，是常染色体隐性遗传所致的髓磷脂代谢缺陷病。

　　【病因和发病机制】本病是由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A(ASA)的基因MLD突变所引致，MLD位于22q13～13qter，其突变种类较多；大致可分为两组：Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA，其培养细胞中无ASA活性可测得；A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的种类：Ⅰ型突变的纯合子或具2个不同I型突变者在临床上表现为晚期婴儿型；具有Ⅰ型和A型突变各一者为青、少年型；而2个突变均为A型时，则呈现为成年型。少数本病患者，特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致，其ASA活力正常，这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白，硫酸脑苷酯激活因子(SAPl)所造成的。这类患者亦称为"激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良"。

　　【病理】MLD突变造成的ASA缺陷使半乳糖脑硫脂(硫酸脑苷酯)不能在溶酶体中正常水解而累积在神经组织的白质中，特别是在少突神经胶质细胞和 Schwann细胞中，由于其细胞毒作用，导致了神经系统的脱髓鞘病变，其范围甚广泛，累及大脑、小脑、脑干、脊髓和外周神经；肾小管上皮细胞、肝脏Kupffer细胞、胆管上皮细胞等处均有大量脑硫脂沉积；累积在胆囊粘膜上皮细胞中的脑硫脂还可致使其发生乳头状瘤病变。病变组织的切片用甲酚紫或甲苯胺蓝染色时，可检得呈微红或微棕色的沉积物(对照呈蓝色的细胞核即为"异染性")；电镜检查可见脑硫脂层状沉积在溶酶体中。

　　【临床表现】按起病年龄及临床征象，可分为3型。

　　1.晚期婴儿型 本型占全部病例的60%～70%，其发病率约为1/4万，大都在生后 l～2年之间起病、症状隐袭。患儿的生长发育在发病前基本正常，85%已能正常行走。至14～16个月时逐渐出现进行性行动困难，双下肢软弱、呈膝后弯，经常摔跌；接着逐渐出现双下肢弛缓性轻瘫、腱反射减弱、肌张力减低，但无肌萎缩或肢体畸变；经数月其甚或一年后，出现双下肢强直、锥体束征阳性，可有非麻痹性斜视或眼震颤，但视力正常。此时，神经传导率减低，肌电图已异常。随着病情发展，患儿逐渐不能坐、站，上肢亦出现痉挛、意向性震颤等征象；同时伴有讷吃、流涎、吞咽困难等。此后，其他脑功能也随着衰退，患儿对外界反应显著减少；视力减退，约1/3患儿发生视神经萎缩；部份患儿有声源性肌阵挛或癫痫发作等症状。至疾病末期，患儿呈去皮层强直体位，间隙发作肌阵挛和抽搐，通常在3～7岁间死亡。

　　自发病起，患儿脑脊液中蛋白质含量即高达100mg/dl；脑电图异常则多见于疾病晚期，且无特征；头颅MRI检查可见脑室周围和顶枕部白质病变。

　　2.晚发型(青少年型和成人型) 患者发病年龄自3～10岁至青春期、甚至成人期不等，临床表现不一。起病时也以进行性行走困难为主，伴有锥体束征和腱反射减退、神经传导率降低等外周神经受累表现；发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降、行为异常、认知障碍等，然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征。本型病程约为5～10年。

　　【实验室检查】

　　1.尿液脑硫脂测定 MLD患者尿中均有大量脑硫脂排出，但可能有假阴性发生，故应多次重复。

　　2.芳基硫酸脂酶A(ASA)活力检测 一般采用外周血白细胞或培养成纤维细胞进行，MLD患者无酶活力可测得。

　　3.SAPI测定 对临床有典型MID症状而ASA活力正常时，可用特殊抗体检测SAPl含量。

　　4.DNA分析 对已有先证者的家庭可对家族成员用DNA分析法进行筛查和产前诊断。

　　5.末梢(腓)神经活检 对个别临床表现与生化学检查不符合、诊断不确的患者，可考虑神经活检、找寻Schwann细胞中的脑硫脂沉积物，以明诊断。

　　【诊断】本病的确诊依据是ASA活力的检测结果，但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时，则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性。对已确诊患儿的每一家族成员必须进行ASA活力检测以确定杂合子携带者和尚未发病的患者，并可供作以后产前诊断的参考。杂合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右，如发现某一成员的ASA活力为正常人的10%～15%，而临床无症状时，除可能属发病前状态者外，尚应考虑ASA假性缺乏的可能性。ASA假性缺乏是由于MLD基因的等位基因Pd所造成的，Pd在人群中的携带率为10%，故在MLD患者家族中较易出现；pd的纯合子或Pd与 MLD形成的杂合子都可使ASA活力处于甚低水平，容易被误诊为发病前患者；另一方面，也可能对具有Pd基因而且患有非MLD的其他神经系统疾病者作出MLD的错误诊断。因此，应尽可能对家庭成员采用培养成纤维细胞、羊水细胞、或绒毛等进行14C-脑硫脂负荷试验和DNA分析，确定有无携带Pd基因的可能。

　　【治疗】本病患者在发病前，即症状尚未出现时，可考虑进行骨髓移植，以延缓甚或抑制病情发展；对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法

鱼儿

第三节 粘多糖代谢障碍

　　第四节 过氧化酶体病

过氧化酶体是一种圆形胞浆细胞器，由单层膜包裹，平均直径约为0.5μm，不含DNA，存在于所有真核细胞中，在肝脏和肾脏细胞中体积大而丰富。过氧化酶体经过氧化氢酶细胞化学染色可资鉴别。过氧化酶体在脂肪酸氧化、胆酸合成、缩醛磷脂合成和哌可酸及植烷酸代谢中起重要作用。近年来发现许多有显著神经系统症状的多系统疾病与过氧化酶体功能障碍有关

第l小节 典型Zellweger病

第2小节 具有Zellweger表型的其他疾病

第3小节 X-性联肾上腺脑白质营养不良

第4小节 Refsum病,又称即植烷酸累积病或多神经炎型遗传性运动失调症。

　　【发病机制】Refsum病是一种罕见的遗传性脂质代谢缺陷病，属常染色体隐性遗传，为单基因突变致植烷酸羟化酶或酶再生系统辅助因子缺陷，使植烷酸的α氧化障碍，导致其在血液、神经系统和其它组织中积聚。植烷酸 为一20碳支链脂肪酸，完全为外源性，尚未发现内源性合成，奶制品和反刍脂肪中富含植烷酸。游离植醇很容易转变成植烷酸，但叶绿素中的植醇不易吸收。植烷酸分解的主要机制是在α氧化后经脱羧反应产生19碳降植烷酸，然后经一系列β氧化过程降解。本症的主要特征为色素沉着性视网膜炎、进行性反复发作性多神经病伴脑脊液蛋白增高、神经传感性耳聋和小脑共济失调。智能发育正常。少数病例有鱼鳞病、心脏和骨骼病变。病人有典型临床表现和植烷酸积聚均应归类为Refsum病，但植烷酸积聚并非仅见于Refsum病，亦可见于其他数种过氧化酶体病如Zellweger综合症、婴儿Refsum病和常染色体隐性遗传婴儿肾上腺脑白质营养不良。Refsum病(及过氧化酶体病)患者皮肤成纤维细胞氧化植烷酸的速率低于正常的10%，杂合子为正常的50%，但体内无植烷酸积聚且无临床症状。通过成纤维细胞培养可检出携带者。

第五节 线粒体脑肌病

氧化磷酸化（OXPHOS）过程由5个线粒体内酶复合体即复合体I至V介导，负责产生正常细胞功能所需的大部分ATP。似OXPHOS过程涉及100余种多肽，其编码基因分别位于核(染色体)DNA和线粒体DNA，前者负责合成约70种OXPHOS亚单位，通过伴侣蛋白转运至线粒体，并完成加工和装备。mtDNA编码13个OXPHOS亚单位，22个转移RNA(tRNA)和2个核糖体RNA(rRNA)，作为OXPHOS功能和线粒体蛋白合成的核心成分。OXPHOS是一个严格有序、高度协调的复杂过程，核或mtDNA基因突变，或协调过程中发生障碍均可导致人类疾病，可有十分复杂的遗传形式和多种临床表现。1962年Luft等报道一例代谢亢进、线粒体结构和　OXPHOS功能异常病人，首次提出氧化磷酸化疾病的概念，该疾病现被称为Lufts病。1963年已发现mtDNA，但迟至1970年代末和1980年代初才开始考虑到mtDNA突变与人类疾病的关系。近20年来，随着mtDNA完整序列的确定，一系列因mtDNA缺失、重复或突变所致的疾病得以认识，线粒体遗传学已成为一门新的临床和基础科学，其主要特征包括母系遗传、重复分离、临床表型阈值效应、组织特异性OXPHOS基因表达、mtDNA高突变率以及体细胞mtDNA突变随年龄增长累积。

　　OXPHOS疾病的临床和生化分类比较困难，分子遗传学分类更有价值。包括染色体 DNA突变(第一类)、mtDNA点突变(第二类)、mtDNA缺失和重复(第三类)和尚未确定的遗传缺陷(第四类)。本节仅介绍几种儿童时期可见的线粒体脑肌病，均属与mtDNA突变(第二类、第三类)有关的OXPHOS疾病。

　　线粒体脑肌病的诊断由Shapiro等在1970年提出，现已证实30余种与mtDNA突变相关的线粒体脑肌病，这些疾病累及多个器官系统，有多种神经系统临床表现。此类疾病被分类成多个综合征，临床表型变异较大，并有一定程度重叠。主要疾病包括由mtDNA点突变导致的Leber遗传性视神经病、MELAS综合征、 MERRF病、NARP综合征，和由mtDNA缺失或重复导致的Kearns-sayre综合征、进行性外眼肌麻痹、Pearson综合征、母系遗传性Leber综合征、Wolfram综合征等。本组疾病目前仍无有效治疗方法，但确定诊断对于开展遗传咨询至为重要。

　　　　第l小节 氧化磷酸化与线粒体遗传学疾病概况

　　　　第2小节 Leber遗传性视神经病

　　　　第3小节 线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作

　　　　第4小节 肌阵挛性癫痫伴破碎样红肌纤维病

　　　　第5小节 神经病、共济失调和色素性视网膜炎综合征

　　　　第6小节 母系遗传性Leigh综合征

　　　　第7小节 Kearns-Sayre综合征

　　　　第8小节 进行性外眼肌麻痹

　　　　第9小节 Pearson综合征

　　　　第10小节 Wolfram综合征

鱼儿

第六节 肝豆状核变性

肝豆状核变性(HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，发病率约为1/5万～1/10万；以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环(即K-F环)为临床特征。

　　【发病机制】铜是人体所必需的微量元素之一。许多重要的酶都有铜离子参与合成，如细胞色素氧化酶，过氧化物歧化酶，酪氨酸酶，多巴胺β-羟化酶，赖氨酰氧化酶和铜兰蛋白等。但是，机体内铜含量过多时，高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能是由于：它与蛋白质、核酸过多结合；或是使各种膜的脂质氧化；或者是产生了过多的氧自由基。因此铜缺乏或过量贮积都会造成严重疾病。

　　人体内铜的稳定是由肠道吸收和胆汁排出两者之间的动态平衡维持的。饮食中的铜约有40%～60%在上段小肠被吸收，铜离子必须先与氨基酸或寡肽形成低分子量的复合物后始通过肠粘膜，然后，经门静脉进入肝脏供肝细胞合成铜兰蛋白之用。用同位素研究结果表明：摄人血循环的铜在数小时内即有60%～90%被肝脏吸收；摄人8小时后，由肝脏细胞合成的铜兰蛋白逐渐重新返回血循环。每日约有O.5～lmg铜被合成铜兰蛋白。

　　铜兰蛋白是由1046个氨基酸所组成的一种糖蛋白，其编码基因位于3q23～q25，分子量约为132Kd，每一分子中含有6～7个铜原子，它是一种氧化酶，可使二价铁氧化为三价铁、促进转铁蛋白合成，并可催化肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等生物胺的氧化反应。在正常人血浆中，90%～95%的铜结合在铜兰蛋白之中，仅少量与白蛋白或氨基酸结合，后者是铜在血液和各组织间转运的主要形式。

　　肝脏是进行铜代谢的主要器官。人体内总铜量(约100mg)的8%贮存于肝内，其浓度居各脏器之首，其次为脑、心、肾等组织。正常成人肝铜中约80%与金属硫因相结合而贮于细胞浆内，其余则与各种肝脏酶结合存在。肝细胞依靠其溶酶体将铜与蛋白质结合(如铜蓝蛋白等)并分泌入胆汁。人体每日经由胆汁排出铜1.2～1.7mg、尿中排出量仅0.07mg左右。

　　Wilson病是由于编码基因铜-结合性P型ATP酶的基因突变所造成的，该基因位于13q14.3，已证实其突变类型超过80余种。铜-结合性P-型ATP酶是由ATP提供能量的铜转运泵，它的缺陷使肝细胞合成铜蓝蛋白受阻，铜自胆汁中排出锐减，但由于患者肠道吸收铜功能正常，因此大量铜贮积在肝细胞中，最终导致肝功能异常和肝硬化。同时血液中非铜兰蛋白铜含量增高，致使由尿中排出增加和在脑、肾、肌肉和眼等组织中大量沉积，临床出现各系统被累及的相应症状。

　　【病理】肝细胞最初呈现脂肪浸润改变，以门脉区周围为显著。在电镜下可见：线粒体形状、大小不一，基质密度增加，内、外层膜分离和嵴间距增宽等改变，同时可见基质内有空泡状或结晶状包涵体；溶酶体内含有脂质颗粒；过氧化酶体形态不一，且其基质呈颗粒状或絮状。随着病程进展，肝组织出现纤维化和肝硬化改变。有些患者的肝脏损害改变与慢性活动性肝炎不易区别。

　　【临床表现】发病年龄和临床症状变异较大，患儿肝脏内铜的贮积虽然在婴儿期即已开始，但临床症状很少在6岁以前出现，绝大部份病例在6～50岁之间发病。患者在儿童期常以肝病变症状首发，而20岁以后发病者则神经系统症状明显，同时伴有肝受损症状。

　　整个病程大致可以分为3个阶段。首先是从出生后开始的无症状期，在此期间，患儿除有轻度尿铜增高外一切正常，甚少被发现：至6～8岁以后，随着肝细胞中铜沉积量的增加，逐渐出现肝脏受损症状，发病隐袭，初时因症状轻微，易被忽视，或可反复出现疲乏，食欲不振、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。其中有部份病例可能并发病毒性肝炎，多数与慢性活动性肝炎不易鉴别，亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰退者。约15%本病患儿在出现肝病症状前可发生溶血性贫血，这种溶血过程常常是一过性的。由于息儿此时常无K-F环出现，因此，凡对非球形红细胞性溶血性贫血、且Coombs试验阴性的患儿都应注意除外本病的可能性。在本阶段内患儿尿铜明显增高，血清铜兰蛋白含量低下，一般尚无K-F环。继而，铜开始在脑、眼、肾和骨骼等肝外组织中沉积日趋严重，尿铜更高，血清铜兰蛋白明显低下。患儿到12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状：神经系统的早期症状主要是构语困难(讷吃)、动作笨拙或不自主运动、表情呆板、吞咽困难、肌张力改变等。发展到晚期时精神症状更为明显，常见行为异常和智能障碍；肾病症状包括肾结石、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现；角膜色素环常伴随神经系统症状出现，开始时铜在角膜周缘的上、下方沉积为主，逐渐形成环状，呈棕黄色，初期需用裂隙灯检查；约20%患儿发生背部或关节疼痛症状，X线检查常见骨质疏松，关节间隙变窄或骨赘生等病变。

　　少数本病患者尚可并发甲状旁腺功能减低，葡萄糖不耐症，胰酶分泌不足，体液或细胞免疫功能低下等情况。

　　【实验室检查】对具有典型症状和K-F环、血清铜兰蛋白低下的患儿即可作出本病诊断。早期无症状患儿的诊断可根据条件选用各项生化检测。

　　1.血清铜兰蛋白测定 正常人为200～400mg/L(或O.25～0.49 O.D)，患儿通常低于200mg/L(＜0.25 O.D)。

　　2.24小时尿铜排出量测定 正常人低于40μg/24小时，患儿明显增高，常达100～1000μg/24小时。由于其他原因所致肝病，包括慢性活动性肝炎、胆汁潴留、肝硬化等，亦常有尿铜排出量增高情况，在判断时应予鉴别。尿铜排出量的测定对估价治疗效果和指导药物剂量颇有帮助。

　　3.肝细胞含铜量测定 正常人约为20μg/g(干重)，患儿可高达200～3000μg/g。采集肝标本时必须注意勿被铜污染，送检标本量应＞5mg，以保证检测数据可靠。由于肝内、外胆管阻塞性胆汁潴留，胆汁性肝硬化等疾患亦可导致肝铜含量增高，故在判断时应予以区别。

　　4.同位素铜结合试验 根据正常人在经静脉给铜后，肝细胞能迅速将其合成铜兰蛋白并分泌人血循环的特点，可一次给予患者64Cu或67Cu(半衰期分别为12和61小时)0.3～0.5μCi静脉注射；在注射后5～lO分钟，l、2、4、24和48小时各采集血样一次，检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升，而患者则在4小时以后持续下降，其48小时血样的计数仅为4小时的一半。

　　5.基因诊断 本病的基因座位(WND)已被定位在13q14.3，与红细胞酯酶D(ESD)基因和视网膜母细胞瘤(RB)基因紧密连锁。国内外都已开始应用RFLP法进行DNA分析对本病进行早期诊断。

　　【诊断】本病是可治性的，治疗开始愈早，预后愈好，但事实上由于本病的早期症状常较隐袭，容易延误诊断。因此，对有本病家庭史、原因不明的肝病、溶血性贫血、肾脏病变或精神神经症状的患儿，都要考虑本病的可能性，采取必要的实验室检查。

　　【治疗】治疗的原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，以改善其症状。

xulixu

感谢鱼儿这么好的文章，悉数收藏！

这么晚还做帖子，要注意身体喔！

wjh0901

辛苦了！鱼儿。你提供的资料真是太有价值了，能告诉我它的出处吗？我想多看些这方面的资料。

     看完《自闭症生物疗法》一文，我相信我们的孩子确实存在代谢障碍，也曾到当地的医学图书馆去查资料，想专门了解一下“精神行为疾病与代谢之间的关系”，由于我是医学专业的门外汉，结果看什么资料都新鲜，像个没头苍蝇看了一大堆乱七八糟，无功而返。

    你提供的这篇资料将论题集中在了神经、遗传、代谢这一特定领域，而且论的全面，让人看得舒服，是篇好东东。也解开了我心中的一个死结：好好的孩子为什么会退化？以前我钻牛角尖，觉得突然退化定有外因，但这篇文章告诉我还可能有内因！它可能还有一个名字不叫退化而叫缓发，遗传性代谢缺陷看来也不能绝对排除（尽管这篇文章中并未提及自闭症），当然，这只是我一个门外汉的肤浅认识，只是出于探讨姑妄言之。因此，能否用M'内外因论断这样推理：我们的孩子由于基因的遗传或变异，代谢功能本身存在不同程度的缺陷即内因，而对某些特定的物质（如特种蛋白、病菌、重金属）即外因不能正常代谢，当这种不正常代谢达到一定程度时就会损坏神经系统，从而出现不同程度的自闭症症状。如果是那样的话，我们要做的，一方面要避免这些诱发的外因，同时更主要的是要查处孩子存在那方面的代谢缺陷，并找出相应的对策。那样的话，国内的许多综合医院的专科门诊和代谢病医院都可以做的。很希望得到业内人士的指点，学医的家长们，能帮助分析一下吗？谢谢！

鱼儿

我在网上搜的，输入“遗传性代谢缺陷”即可。

wjh0901

谢谢鱼儿！我在北京朝阳门医院的网站上找到了。

千百度

谢谢鱼儿的帖子，我们也要帮孩子查下这些，只是不知道福建的医院能做不

千寻

我这边有医生推荐去:广州暨大附属华侨医院  可以查遗传代谢,不知道坛子里有没有人去查过~ 好象说是400元/次