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标题: 儿童孤独症的免疫学研究进展 [打印本页]

作者: heping_zhu 时间: 2007-7-9 00:50
标题: 儿童孤独症的免疫学研究进展
儿童孤独症的免疫学研究进展（江西医药2006年第41卷第8期）

王蕊艳等(江西省儿童医院神经内科，南昌，330006)
【关键词】孤独症;免疫细胞;免疫分子;麻腮风三联疫苗
中圈分类号:R749.94

孤独症 (Autism)又称自闭症，LeoKanner于1943年首先报道，发病率为2-13历，男女比例为3一4:1，通常3岁以前起病，以社交障碍、言语和(或)非言语交流障碍、限局性兴趣和行为方式刻板单调为主要临床表现。该病病因不明，但预后严重，多数患儿无语言，终生无自理生活能力，需人护理，智力中重度低下(IQ -,<50)。基于孤独症严重危害儿童的身心健康，国内外学者就其病因进行了大量研究，多认为孤独症是一种异质性疾病，与遗传、围产期高危因素等多种神经生物学因素有关，是一种行为综合征。孤独症的免疫学研究起始于1970年后，近10年来进展较快，一般认为孤独症的发病与免疫相关，且患儿本身还可能存在自身免疫性基础。现将国内外近年来有关孤独症免疫学方面研究文献或成果综述如下。
1孤独症息者免疫细胞功能及其亚型的研究Ashwood 等对有胃肠症状的孤独症患儿的十二指肠、回肠末端和横结肠进行结肠镜活检发现:所有部位CD3+、上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocyte,IEL)、固有层淋巴细胞(lamina propria lymphocytepopulations, LPL),CD3'TNF-a+, CD3+IL-2+、CD3+IFN-、和CD3+IL-4+细胞水平与炎性肠病对照组相似，较健康对照组明显增加CD3+IL-10+细胞减少。用特异的单克隆抗体检测孤独症外周血单核细胞亚型发现:孤独症患者CD3',CD3'CD4',CD3'CD8'、CD3' DRIP ,CD19' ,CD16' ,CD4' CD45RA'62L'和CD4' CD45RO+较对照组明显增加。B细胞产生的抗体在清除可溶性抗原以及衰老破损的细胞中起重要作用，抗体异常可导致变态反应和免疫损伤。IM通过分泌白细胞介素2(in terleukin-2,IL-2)促进T,B细胞的增殖分化，诱导细胞毒T淋巴细胞的产生，活化自然杀伤细胞(NK)和细胞因子诱导的杀伤细胞，增强单核巨噬细胞的细胞毒性。CD4'细胞减少上述功能减退，在胎儿或新生儿期易感染病毒引起中枢神经系统的损害。
2孤独症息者免痊分子的研究
2.1孤独症患者细胞因子的研究:Harumi等研究发现大多数孤独症病人外周血IL-12,TNF-at和IFN-y增加，IFN-a,IL -5、可溶性的细胞间猫附分子(soluble intercellular adhesion molecule，sICAM)在病例组和对照组中没有明显的差异。IL-12和IFN，认为是免疫调节因子，主要针对T细胞、尤其是CD4'辅助细胞的功能，在体内和体外可选择性地刺激而产生IFNy，抗原刺激Th-1细胞触发器官特异性自身免疫性疾病。
2.2孤独症患者自身抗体的研究:Vojdani等通过ELISA法检测了孤独症和健康对照组儿童血清中9种不同神经特异性抗原和3种交叉反应性肤的自身抗体I醛。Vojdani也发现相当部分的孤独症患儿体内存在抗链激酶、教阮和酪蛋白和乙基汞及抗CD26和CD69自身抗体。血脑屏障阻止细胞活素类物质透过损害大脑，神经特异性IgG,IgM和IgA自身抗体与脑组织抗原结合形成免疫复合物损害屏障，毒性物质透过血脑屏障进人循环，进一步损伤神经组织，引起孤独症儿童语言、认知和社交等方面的障碍。
2.3孤独症患者补体的研究:1991年Warren报导孤独症的产生与C4B无效等位基因增加相应的蛋白表达减少有关。Torrente发现孤独症患者肠上皮细胞基底外侧膜有补体Clq存在。表明补体介导的炎性反应损害病人肠道屏障功能使肠道渗透性增加，致炎因子侵人机体与神经元相互作用引起神经元损害导致孤独症的发生。
2.4 孤独症患者白细胞分化抗原和免疫分子的研究:在一些研究中发现6号染色体上的人类白细胞抗原免疫调制基因区域与孤独症有关。这些基因包括某一特定的人类白细胞抗原扩展的单倍体型，DR区第三高可变区,C4B补体基因和HLA -DR4和HLA-DR13161.
3麻疹一腮腺炎一风疹三联疫苗(measles,mumpsandr ubellav accine,M MR)与儿盆孤独症关系的研究关于 MMR与孤独症的产生是否有关，学术界有不同的看法。
3.1流行病学证据:Wakefield等依据为自大规模使用MMR以来，美国孤独症的发病率从1981-1982年的3/10000急剧上升上升至2001、2002年52/10000M英国男孩孤独症的发病率从1988年的0.3/10000上升至1993年的2.1/10000.
3.2实验室证据:Strauss等101在大多数孤独症儿童中鉴定的病毒是来自MMR疫苗的麻疹病毒RNA.血液及脑脊液里均检测到了麻疹病毒RNA, 6例孤独症患儿的脑脊液中，3例麻疹病毒抗体阳性。MMR引起孤独症行为可能的机制如下:(1)MMR疫苗引起肠道炎症。(2)肠道炎症导致肠道屏障功能的改变。在一项实验中，对患有肠道疾病的孤独症患儿注射万古霉素，孤独症病人的客观认知提高，停止注射万古霉素，病人的认知功能倒退，表明是通过改善肠道失调来改善认知功能。3.3硫柳汞(thimerosal):作为疫苗的防腐剂，人体对汞的耐受量约为47Rg/kg,0-6个月龄儿童通过注射疫苗获得乙基汞(硫柳汞在体内的分解产物)总量达187 Wg. Geierl发现1994 2000年儿童注射含汞的MMR后30d内出现严重的神经系统反应发病率为115/1x 106,不含汞的百白破对照组为29/1x106，有明显的统计学意义，且量一效曲线显示神经错乱的机率与儿童含汞疫苗的剂量增加密切相关，接种含汞制剂后儿童孤独症发病、精神损害、语言障碍增加。
也有学者认为MMR接种与孤独症发生无关，依据为自大规模使用MMR后(1)英国Taylor等得出孤独症发病率并非呈“跳跃”式增加。(2)美国Dales等139调查发现1980 1994年2岁儿童MMR接种率上升幅度仅为14%，而同期儿童孤独症发病率却远远高于14%，发病数量曲线与接种率曲线明显不同。(3)有学者分析T 1988- 1993年间114例儿童，发现4年期间孤独症的的发病率增加了将近4倍，而这4年MMR接种率一直保持在97%不变(4)Wakefield和同事研究缺乏准确性例如IgA参考的是成人正常值，研究中许多儿童的IgA浓度是正常的。接种疫苗后引起的副作用是急性的，但发育落后是慢性过程。因此孤独症肠道综合征和MMR短暂的联系这一结论不成立。
4 结语
对孤独症患者的免疫失调认识正在逐步加深，还有大量的研究工作要做。关于免疫系统目前了解的越来越多。免疫系统和神经系统之间的双向联系中许多神经肤和递质在两者间起了很重要的作用，异常免疫指标与孤独症底因果关系需要我们进一步研究来确定。

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